위드녹스와 같은 삼차신경자극(Trigeminal Nerve Stimulation, TNS) 기술은 전기 자극에 의해 활성화된 삼차신경 신호가 대뇌 피질로 전달되는 신호전달 경로의 활동을 조절하는 신경 조절 기술로 ADHD, 우울증, PTSD, 뇌전증, 불면증 등 약물치료의 한계가 있는 다양한 정신 질환 및 신경 질환의 개선을 위한 대안으로서 연구가 이뤄지고 있습니다.
오늘은 이 중에서도 소아 ADHD를 대상으로 수행한 2가지 임상시험 연구에서 나타난 증상 개선 효과에 대해 소개해 드리고자 합니다.
1. McGough et al., 2015
[출처: McGough, J.J., Loo, S.K., Sturm, A., Cowen, J., L euchter, A.F.,&Cook, I.A.(2015). An eight-week, open-trial, pilot feasibility study of trigeminal nerve stimulation in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. Brain stimulation,8(2),299-304.]
첫 번째 임상시험 연구는 캘리포니아 대학교 James J. McGough의 연구팀이 2015년 발표한 연구로, 7-14세 소아 ADHD 환자 24명을 대상으로 8주간 TNS를 적용 후 ADHD 증상 개선 효과와 안전성을 확인한 탐색 임상시험을 수행하였습니다.
[1]McGough et al., 2015 연구 요약
- 8주간 수면 중 TNS 적용의 ADHD 증상 개선 효과 확인
: ADHD-RS 지표를 통해 주의력 결핍과 과잉행동/충동성 증상 모두에서 개선 효과를 확인
: CGI 지표를 통해 대상자의 70% 이상에서 개선 효과가 있음을 확인
: 행동을 계획하고 제어하는 집행기능의 평가를 통해 인지 제어기능의 개선 효과 확인
: 수면 문제 관련 일부 지표에서 개선 효과 확인
- TNS 적용의 안전성 확인
: 심각한 이상 사례 및 부작용 사례가 발생하지 않음
- 한계점 및 확인이 필요한 사항
: 소규모(24명) 환자를 대상으로 수행한 연구로 검정력에 한계가 있음
: 대조군이 없는 시험군 단일군 연구로 위자극 대조군에 대한 비교 검증이 필요함
: 인지 기능 관련 일부 평가 지표는 지능지수(IQ)에 영향을 받을 수 있어 대상자 모집 시 제한하여 확인이 필요함
[2]주요 모집 대상 기준
- ADHD-RS를 기준으로 주의력 결핍과 과잉행동/충동성 하위 지표에서 각각 12점 이상
- 전반적 임상 인상 척도(Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) 점수 4점 이상
- 약물치료 경험이 없으며 임상시험 참여 기간 동안 약물치료 병용 계획이 없는 환자
[3]임상 시험 방법
- 위 자극 대조군이 없는 시험 군 단일군 연구
- 8주 동안 매일 밤 수면 중 7~9시간 동안 이마 부위 삼차신경에 120Hz 펄스 자극 적용
- 자극 강도: 2-4mA (각 사용자가 불편함을 느끼는 강도의 한 단계 아래 강도)
[4]유효성 평가 지표 및 결과
1) ADHD 증상관련 주요 지표 (ADHD-RS, CGI-I)
- 보편적으로 사용되고 있는 ADHD 증상 척도인 ADHD-RS 점수와 치료 개입 이후 환자의 개선 정도를 평가하는 CGI-I 점수 모두에서 8주 후 유의미한 개선을 확인
- ADHD-RS: ADHD-RS 총점 기준 평균 30점 이상에서 시작하여 4주 차에 평균 20점 미만으로 개선되어 20점 미만인 점수가 8주 차까지 유지되는 경향을 확인. 주의력 결핍(Inattentive)과 과잉행동/충동성(Hyperactive/Impulsive) 각각의 하위 지표에서도 유의미한 개선 효과 확인
- CGI-I: 시작 시점과 비교하여 4주 차에 참가자의 64%에서 증상의 개선 (improved or very much improved)이 나타났으며, 8주 차에 참가자의 71%에서 개선을 확인
2) 인지 행동기능 관련 지표 (BRIEF, ANT)
- 인지 행동기능 관련 지표에서는 선택한 목표 달성을 위해 인지 조절을 통해 행동들을 선택하고 주의하는 일련의 인지 처리과정인 집행기능(executive function)에 대한 평가를 수행하였으며, 특히 현재 수행 중인 작업을 위해 필요한 정보들을 단기적으로 기억하는 작업 기억(working memory)와 의도하지 않은 행동을 제어하는 억제 기능(inhibitory process)에서 유의미한 향상을 확인함
- BRIEF(Behavior rating inventory of executive functioning): BRIEF 지표의 11개 하위 항목 중 7개 항목에서 유의미한 개선 효과를 확인함, 특히 작업 기억력과 메타인지 지표, 억제 기능에서 유의미한 개선을 확인
- ANT(Attentional Network Task): ANT 지표 중 incongruent reaction time에서의 유의미한 개선을 통해 억제 기능의 개선을 확인
3) 수면 관련 지표 (CSHQ)
- CSHQ(Children's Sleep Habits Questionnaire): 수면 습관 관련 지표 중 수면 불안 지표와 총 취침 문제 지표 및 총 수면 문제 지표에서 유의미한 개선 효과 확인
[5]안전성 평가
- 임상시험 중 심각한 이상 사례나 부작용이 관찰되지 않았으며, 이를 통해 소아 ADHD 환자에서 TNS 적용의 안전성을 확인함
- 수집된 이상 사례 중 TNS 관련은 세 명의 참가자에서 발생한 눈 떨림(Eye twitch)과 두통으로 눈 떨림은 전극 위치 조정으로 해결이 되었으며 두통은 일시적인 현상으로 추가 조치 없이 해결됨
2. McGough et al., 2019
[출처: McGough, J. J., Sturm, A., Cowen, J., Tung, K., Salgari, G. C., Leuchter, A. F., ··· & Loo, S. K. (2019). Double-blind, sham-controlled, pilot study of trigeminal nerve stimulation for attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 58(4), 403-411.]
두 번째 임상시험 연구는 James J. McGough의 연구팀이 2019년 발표한 연구로, 8-12세 소아 ADHD 환자 62명을 대상으로 4주간 TNS를 적용 후 ADHD 증상 개선 효과와 안전성을 확인한 확증 임상시험 연구입니다.
[1]McGough et al., 2019 연구 요약
- 4주간 수면 중 TNS 적용의 ADHD 증상 개선 효과 검증
: (McGough et al., 2015) 연구 대비 위 자극(가짜자극)을 적용한 대조군과의 비교를 통해 위약효과(플라시보 효과)를 배제하였으며, 대상자 수를 증가시켜 통계적 검정력이 향상된 임상시험을 수행함
: ADHD-RS 점수에서 대조군 대비 시험 군의 유의미한 증상 개선 효과를 확인함
-qEEG 변화 효과 분석
: 우측 전두엽 부위에 위치한 F4 전극에서 대조군 대비 시험 군에서 유의미한 뇌파 파워 증가를 확인하였으며, TNS 적용에 의한 F4의 뇌파 파워 증가가 ADHD 증상 개선 중 특히 과잉행동/충동성 지표의 개선과 상관관계있음을 확인함
-TNS 적용의 안전성 확인
: (McGough et al., 2015) 연구와 동일하게 심각한 이상 사례 및 부작용 사례가 발생하지 않음
: 시험 군에서 대조군 대비 식욕 증가와 체중 증가, 졸음, 피로, 두통 등이 부작용으로 발생함
[2]주요 모집대상 기준
- ADHD-RS 총점 기준 24점 이상
- 전반적 임상 인상 척도 (Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) 점수 4점 이상
- 약물 치료 경험이 없으며 임상시험 참여 기간 동안 약물치료 병용 계획이 없는 환자
- full-scale IQ(WASI) 기준 85점 이상
: (McGough et al., 2015) 연구와 차이점
1) ADHD-RS: 주의력 결핍, 과잉행동/충동성 하위 지표 각각 12점 이상 -> 총점 24점 이상
2) IQ에 대한 선정 기준 추가
[3]임상시험 방법
- 시험 군, 위 자극 대조군 이중 눈가림 비교 연구
- 4주 동안 매일 밤 수면 중 7~9시간 동안 이마 부위 삼차신경에 120Hz 펄스 자극 적용
- 자극 강도: 2-4mA(각 사용자가 불편함을 느끼는 강도의 한 단계 아래 강도)
:(McGough et al., 2015) 연구와 차이점 - 8주 적용 ->4주 적용
[4]유효성 평가 지표 및 결과
1) ADHD 증상관련 주요 지표 (ADHD-RS, CGI-I)
- (McGough et al., 2015)의 연구결과와 일관되게 ADHD-RS와 CGI-I 모두에서 개선 효과 확인
- ADHD-RS: 시작 시점 대비 1주 차까지는 시험 군(Active), 대조군(Sham) 모두 유의미하게 감소하지만, 1주 차에서 4주 차까지는 시험 군에서만 유의미한 개선을 보여 대조군 대비 시험 군에서 유의미하게 높은 개선 효과를 확인함
: ADHD-RS 평균 점수는 시작 시점에서 시험 군 32.1점, 대조군 32.8점이었으며, 4주 차에서 시험 군 23.39점, 대조군 27.50점으로 나타남
- CGI-I: 시작 시점 대비 개선된 환자의 비율이 대조군에서는 15% 미만으로 유지된 것에 비해 시험 군에서는 (McGough et al., 2015)의 연구결과와 유사하게 시간이 지남에 따라 꾸준히 증가함
[5]뇌파(qEEG) 비교 분석 결과
- 뇌파 측정을 추가하여 비교 분석을 하였으며, 우측 전두엽 부위에 위치한 F4 전극에서 대조군 대비 시험 군의 주요 뇌파 변화를 확인함
: 시험 군에서 F4 전극의 뇌파 데이터는 시작 시점 대비 4주 차에 모든 주파수 밴드에서 증가하여 알파 밴드를 제외한 모든 주파수 밴드에서 대조군 대비 유의미하게 증가한 경향을 나타냄 (그림 B)
: 시험 군에서 F4 전극의 뇌파 변화는 4주 차 ADHD-RS 점수와 유의미한 상관관계를 보였으며, 특히 과잉행동/충동성(Hyperactive/Impulsive)의 개선과 유의미한 상관관계를 보임
[6]안전성 평가
- 심각한 이상 사례는 수집되지 않은 것을 통해 TNS 적용의 안전성 검증
: 대조군과 비교하였을 때 시험 군의 몸무게와 심박수의 증가가 나타났으며, 키와 혈압에서는 차이가 없었음
: 수집된 부작용 사례로 시험 군에서 졸음, 피로, 두통, 식욕 증가가 대조군보다 많이 발생하였으며, 과잉행동(Hyperactive)은 대조군 대비 적게 발생함
맺음말
TNS의 소아 ADHD 증상 개선 효과에 대한 2가지 임상시험 연구를 리뷰하는 시간을 가져보았습니다.
2가지 임상시험 연구에서 TNS 적용에 대한 안전성을 확인할 수 있었으며, 4주, 8주 동안의 ADHD 증상 개선 효과를 확인할 수 있었습니다.
TNS 적용에 의한 집행기능(작업 기억력, 억제 기능)의 개선 효과가 ADHD 증상 개선과 연관이 있을 수 있으며, 뇌파 지표 변화를 통한 증상 개선 효과 모니터링 가능성을 확인하였습니다.
본 리뷰글이 위드녹스와 삼차신경자극에 대해 이해하시는데 조금이나마 도움이 되었으면 합니다.
위드녹스와 같은 삼차신경자극(Trigeminal Nerve Stimulation, TNS) 기술은 전기 자극에 의해 활성화된 삼차신경 신호가 대뇌 피질로 전달되는 신호전달 경로의 활동을 조절하는 신경 조절 기술로 ADHD, 우울증, PTSD, 뇌전증, 불면증 등 약물치료의 한계가 있는 다양한 정신 질환 및 신경 질환의 개선을 위한 대안으로서 연구가 이뤄지고 있습니다.
오늘은 이 중에서도 소아 ADHD를 대상으로 수행한 2가지 임상시험 연구에서 나타난 증상 개선 효과에 대해 소개해 드리고자 합니다.
1. McGough et al., 2015
[출처: McGough, J.J., Loo, S.K., Sturm, A., Cowen, J., L euchter, A.F.,&Cook, I.A.(2015). An eight-week, open-trial, pilot feasibility study of trigeminal nerve stimulation in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. Brain stimulation,8(2),299-304.]
첫 번째 임상시험 연구는 캘리포니아 대학교 James J. McGough의 연구팀이 2015년 발표한 연구로, 7-14세 소아 ADHD 환자 24명을 대상으로 8주간 TNS를 적용 후 ADHD 증상 개선 효과와 안전성을 확인한 탐색 임상시험을 수행하였습니다.
[1]McGough et al., 2015 연구 요약
- 8주간 수면 중 TNS 적용의 ADHD 증상 개선 효과 확인
: ADHD-RS 지표를 통해 주의력 결핍과 과잉행동/충동성 증상 모두에서 개선 효과를 확인
: CGI 지표를 통해 대상자의 70% 이상에서 개선 효과가 있음을 확인
: 행동을 계획하고 제어하는 집행기능의 평가를 통해 인지 제어기능의 개선 효과 확인
: 수면 문제 관련 일부 지표에서 개선 효과 확인
- TNS 적용의 안전성 확인
: 심각한 이상 사례 및 부작용 사례가 발생하지 않음
- 한계점 및 확인이 필요한 사항
: 소규모(24명) 환자를 대상으로 수행한 연구로 검정력에 한계가 있음
: 대조군이 없는 시험군 단일군 연구로 위자극 대조군에 대한 비교 검증이 필요함
: 인지 기능 관련 일부 평가 지표는 지능지수(IQ)에 영향을 받을 수 있어 대상자 모집 시 제한하여 확인이 필요함
[2]주요 모집 대상 기준
- ADHD-RS를 기준으로 주의력 결핍과 과잉행동/충동성 하위 지표에서 각각 12점 이상
- 전반적 임상 인상 척도(Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) 점수 4점 이상
- 약물치료 경험이 없으며 임상시험 참여 기간 동안 약물치료 병용 계획이 없는 환자
[3]임상 시험 방법
- 위 자극 대조군이 없는 시험 군 단일군 연구
- 8주 동안 매일 밤 수면 중 7~9시간 동안 이마 부위 삼차신경에 120Hz 펄스 자극 적용
- 자극 강도: 2-4mA (각 사용자가 불편함을 느끼는 강도의 한 단계 아래 강도)
[4]유효성 평가 지표 및 결과
1) ADHD 증상관련 주요 지표 (ADHD-RS, CGI-I)
- 보편적으로 사용되고 있는 ADHD 증상 척도인 ADHD-RS 점수와 치료 개입 이후 환자의 개선 정도를 평가하는 CGI-I 점수 모두에서 8주 후 유의미한 개선을 확인
- ADHD-RS: ADHD-RS 총점 기준 평균 30점 이상에서 시작하여 4주 차에 평균 20점 미만으로 개선되어 20점 미만인 점수가 8주 차까지 유지되는 경향을 확인. 주의력 결핍(Inattentive)과 과잉행동/충동성(Hyperactive/Impulsive) 각각의 하위 지표에서도 유의미한 개선 효과 확인
- CGI-I: 시작 시점과 비교하여 4주 차에 참가자의 64%에서 증상의 개선 (improved or very much improved)이 나타났으며, 8주 차에 참가자의 71%에서 개선을 확인
2) 인지 행동기능 관련 지표 (BRIEF, ANT)
- 인지 행동기능 관련 지표에서는 선택한 목표 달성을 위해 인지 조절을 통해 행동들을 선택하고 주의하는 일련의 인지 처리과정인 집행기능(executive function)에 대한 평가를 수행하였으며, 특히 현재 수행 중인 작업을 위해 필요한 정보들을 단기적으로 기억하는 작업 기억(working memory)와 의도하지 않은 행동을 제어하는 억제 기능(inhibitory process)에서 유의미한 향상을 확인함
- BRIEF(Behavior rating inventory of executive functioning): BRIEF 지표의 11개 하위 항목 중 7개 항목에서 유의미한 개선 효과를 확인함, 특히 작업 기억력과 메타인지 지표, 억제 기능에서 유의미한 개선을 확인
- ANT(Attentional Network Task): ANT 지표 중 incongruent reaction time에서의 유의미한 개선을 통해 억제 기능의 개선을 확인
3) 수면 관련 지표 (CSHQ)
[5]안전성 평가
- 임상시험 중 심각한 이상 사례나 부작용이 관찰되지 않았으며, 이를 통해 소아 ADHD 환자에서 TNS 적용의 안전성을 확인함
- 수집된 이상 사례 중 TNS 관련은 세 명의 참가자에서 발생한 눈 떨림(Eye twitch)과 두통으로 눈 떨림은 전극 위치 조정으로 해결이 되었으며 두통은 일시적인 현상으로 추가 조치 없이 해결됨
2. McGough et al., 2019
[출처: McGough, J. J., Sturm, A., Cowen, J., Tung, K., Salgari, G. C., Leuchter, A. F., ··· & Loo, S. K. (2019). Double-blind, sham-controlled, pilot study of trigeminal nerve stimulation for attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 58(4), 403-411.]
두 번째 임상시험 연구는 James J. McGough의 연구팀이 2019년 발표한 연구로, 8-12세 소아 ADHD 환자 62명을 대상으로 4주간 TNS를 적용 후 ADHD 증상 개선 효과와 안전성을 확인한 확증 임상시험 연구입니다.
[1]McGough et al., 2019 연구 요약
- 4주간 수면 중 TNS 적용의 ADHD 증상 개선 효과 검증
: (McGough et al., 2015) 연구 대비 위 자극(가짜자극)을 적용한 대조군과의 비교를 통해 위약효과(플라시보 효과)를 배제하였으며, 대상자 수를 증가시켜 통계적 검정력이 향상된 임상시험을 수행함
: ADHD-RS 점수에서 대조군 대비 시험 군의 유의미한 증상 개선 효과를 확인함
-qEEG 변화 효과 분석
: 우측 전두엽 부위에 위치한 F4 전극에서 대조군 대비 시험 군에서 유의미한 뇌파 파워 증가를 확인하였으며, TNS 적용에 의한 F4의 뇌파 파워 증가가 ADHD 증상 개선 중 특히 과잉행동/충동성 지표의 개선과 상관관계있음을 확인함
-TNS 적용의 안전성 확인
: (McGough et al., 2015) 연구와 동일하게 심각한 이상 사례 및 부작용 사례가 발생하지 않음
: 시험 군에서 대조군 대비 식욕 증가와 체중 증가, 졸음, 피로, 두통 등이 부작용으로 발생함
[2]주요 모집대상 기준
- ADHD-RS 총점 기준 24점 이상
- 전반적 임상 인상 척도 (Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) 점수 4점 이상
- 약물 치료 경험이 없으며 임상시험 참여 기간 동안 약물치료 병용 계획이 없는 환자
- full-scale IQ(WASI) 기준 85점 이상
: (McGough et al., 2015) 연구와 차이점
1) ADHD-RS: 주의력 결핍, 과잉행동/충동성 하위 지표 각각 12점 이상 -> 총점 24점 이상
2) IQ에 대한 선정 기준 추가
[3]임상시험 방법
- 시험 군, 위 자극 대조군 이중 눈가림 비교 연구
- 4주 동안 매일 밤 수면 중 7~9시간 동안 이마 부위 삼차신경에 120Hz 펄스 자극 적용
- 자극 강도: 2-4mA(각 사용자가 불편함을 느끼는 강도의 한 단계 아래 강도)
:(McGough et al., 2015) 연구와 차이점 - 8주 적용 ->4주 적용
[4]유효성 평가 지표 및 결과
1) ADHD 증상관련 주요 지표 (ADHD-RS, CGI-I)
- (McGough et al., 2015)의 연구결과와 일관되게 ADHD-RS와 CGI-I 모두에서 개선 효과 확인
- ADHD-RS: 시작 시점 대비 1주 차까지는 시험 군(Active), 대조군(Sham) 모두 유의미하게 감소하지만, 1주 차에서 4주 차까지는 시험 군에서만 유의미한 개선을 보여 대조군 대비 시험 군에서 유의미하게 높은 개선 효과를 확인함
: ADHD-RS 평균 점수는 시작 시점에서 시험 군 32.1점, 대조군 32.8점이었으며, 4주 차에서 시험 군 23.39점, 대조군 27.50점으로 나타남
- CGI-I: 시작 시점 대비 개선된 환자의 비율이 대조군에서는 15% 미만으로 유지된 것에 비해 시험 군에서는 (McGough et al., 2015)의 연구결과와 유사하게 시간이 지남에 따라 꾸준히 증가함
[5]뇌파(qEEG) 비교 분석 결과
: 시험 군에서 F4 전극의 뇌파 데이터는 시작 시점 대비 4주 차에 모든 주파수 밴드에서 증가하여 알파 밴드를 제외한 모든 주파수 밴드에서 대조군 대비 유의미하게 증가한 경향을 나타냄 (그림 B)
[6]안전성 평가
- 심각한 이상 사례는 수집되지 않은 것을 통해 TNS 적용의 안전성 검증
: 대조군과 비교하였을 때 시험 군의 몸무게와 심박수의 증가가 나타났으며, 키와 혈압에서는 차이가 없었음
: 수집된 부작용 사례로 시험 군에서 졸음, 피로, 두통, 식욕 증가가 대조군보다 많이 발생하였으며, 과잉행동(Hyperactive)은 대조군 대비 적게 발생함
맺음말
TNS의 소아 ADHD 증상 개선 효과에 대한 2가지 임상시험 연구를 리뷰하는 시간을 가져보았습니다.
2가지 임상시험 연구에서 TNS 적용에 대한 안전성을 확인할 수 있었으며, 4주, 8주 동안의 ADHD 증상 개선 효과를 확인할 수 있었습니다.
TNS 적용에 의한 집행기능(작업 기억력, 억제 기능)의 개선 효과가 ADHD 증상 개선과 연관이 있을 수 있으며, 뇌파 지표 변화를 통한 증상 개선 효과 모니터링 가능성을 확인하였습니다.
본 리뷰글이 위드녹스와 삼차신경자극에 대해 이해하시는데 조금이나마 도움이 되었으면 합니다.