ADHD의 약물치료 - 메틸페니데이트 [2편] 약리기전과 ADHD의 병리
메틸페니데이트의 약리기전
먼저 메틸페니데이트(MPH)가 우리 몸에서 어떻게 작용하는지를 살펴보겠습니다. 조금 어려워 보일 수 있지만, 차근히 들여다보면 그 원리는 꽤 명확한데요,
★ 메틸페니데이트가 ADHD 증상 완화에 기여하는 주 기전은, 뇌 속 도파민 수송체(DAT)와 노르에피네프린 수송체(NET)를 억제함으로써 작용합니다. 즉, 도파민(DA)과 노르에피네프린(NE)의 재흡수를 차단하여 시냅스 외부에 머무는 시간과 양을 늘리는 것이지요.
이를 통해 뇌의 주의 조절, 충동 억제, 작업기억 기능이 향상될 수 있습니다.
관련된 PET 연구에서는 MPH가 선조체(Striatum)의 도파민 가용성을 증가시키고, NE가 풍부한 시상(Thalamus)에서도 NET를 차단하는데 효과적이라는 결과가 이를 뒷받침합니다.
이 외에도 일부 연구들에 따르면, MPH는 세로토닌 수용체(5-HT1A)에도 부분 작용한다고 보고되었으며, 도파민을 저장하는 소포성 모노아민 수송체(VMAT-2)의 위치 이동을 유도하여 방출을 조절하기도 합니다. 또한 a2 아드레날린 수용체(a2 Adrenergic Receptor)와의 직접적인 상호작용도 관찰되었는데, 이 수용체가 활성화되면 전두엽 피질의 흥분도(cortical excitability)가 증가하게 되며, 이는 작업 기억과 연결지을 수 있습니다.
이처럼, 복잡해 보이지만 본질은 신경전달물질을 조절함으로써 치료효과를 내는 약물이라고 이해하시면 좋을 것 같네요.
[메틸페니데이트(MPH)의 작용기전 요약 모식도; MPH는 도파민과 노르아드레날린 수송체를 차단하여 시냅스 내 농도를 증가시키고, VMAT-2와 소포 재분포를 통해 신경전달물질의 방출을 촉진함]
[메틸페니데이트 복용 후 선조체 영역(NAc, Caudate, Putamen)에서 도파민 방출 증가가 확인된 뇌 영상.]
[도파민, 노르에피네프린, 세로토닌의 기능]
하지만 비교적 최근, 메틸페니데이트는 단순히 도파민과 노르에피네프린 수송체에 작용하는 약물일 뿐만 아니라, 기능적으로 뇌 전반에 광범위한 영향을 미친다는 사실이 여러 fMRI 연구를 통해 밝혀지고 있는데요,
가장 대표적인 연구 중 하나인 Tomasi et al. 연구에서는 시각 주의 및 작업기억 과제 수행 중의 뇌활성 변화를 분석했습니다.
그 결과, MPH 복용 시 전두엽(prefrontal cortex)과 두정엽(parietal cortex)의 활성도가 증가하고, 반대로 섬엽(insula) 및 후대상피질(posterior cingulate cortex)의 비활성화가 증가하는 패턴이 관찰되었습니다. 이는 MPH가 과제 수행에 필요한 주의 네트워크(Attention Mode Network)를 활성화하는 동시에, 기본모드 네트워크(Default Mode Network)의 비활성화를 유도함으로써 주의력과 인지 효율을 향상시킨다는 점을 시사합니다.
이외의 연구들도 비슷한 방향의 결과를 보여주었습니다.
한 연구에서는 억제 오류가 발생한 순간에만 피각(putamen) 활성화가 증가하는 현상이 관찰되어, MPH의 효과가 상황에 따라 다르게 작용할 수 있음을 보여주었으며, 또 다른 연구에서는 MPH 투여 후 피질 및 피질하 영역 간 기능 연결성(connectivity)이 변화함을 확인했습니다.
이처럼 MPH는 단일 뇌 부위가 아니라, 복합적인 뇌 네트워크와 상황 맥락에 따라 다르게 작용하는 인지 조절 약물로 해석될 수 있는 것이지요.
ADHD 뇌에서 벌어지는 일
ADHD는 단순한 '성격 문제'가 아닙니다. 뇌에서 구조적, 기능적으로 이상이 관찰되는 신경발달질환이라는 점이 많은 연구를 통해 입증되고 있습니다.
▶ 우선 구조적 이상부터 살펴보면,
ADHD 환자들은 뇌의 여러 영역에서 백질(white matter)의 무결성 저하와 회백질(gray matter)의 전체적인 부피 감소가 관찰됩니다. 특히 선조체(striatum), 전두엽, 두정엽, 측두엽 등의 부위에서 이러한 이상이 뚜렷했으며, 미상핵(caudate nucleus), 하두정엽(inferior parietal lobe), 전대상회피질(ACC), 소뇌(cerebellum) 등 실행기능, 감각통합, 정서조절에 관여하는 핵심 영역들도 포함됩니다. 한 메타연구에 따르면, 측좌핵(nucleus accumbens), 편도체(amygdala), 해마(hippocampus) 등 감정과 기억, 보상 관련 부위의 부피 또한 감소하는 것으로 나타났습니다.
실제 MRI영상 연구에서는, 전전두엽(prefrontal cortex), 피각(putamen), 하부 전두회, 소뇌, 우측 미상핵 등에서의 기능 저하(hypoactivation)가 자주 보고됩니다. 이로 인해 주의력, 충동 억제, 언어처리, 실행기능 등에 문제가 발생할 수 있습니다. 특히, 안와전두엽-측두엽-후두엽 네트워크의 연결 저하는 부주의 증상, 전두엽-편도체-후두엽 네트워크의 이상은 충동성과 관련된 것으로 분석되고 있습니다.
종합적으로 볼 때, ADHD의 병태생리는 단순한 전두엽-선조체 회로(frontostriatal circuit)의 문제를 넘어, 뇌 전체의 네트워크간 상호작용 변화로 이해되고 있습니다.
▶ ADHD 뇌의 기능적 문제는,
결국 신경전달물질 시스템의 불균형과 밀접한 관련이 있습니다.
가장 중심이 되는 것은 도파민(Dopamine, DA) 결핍인데요, 실제로 관련 연구에서 도파민 D2/D3 수용체 밀도 감소, 보상회로 기능 저하, 대사 불균형(Dysregulation) 등도 빈번하게 보고되고 있으며,
노르에피네프린(Norepinephrine, NE)의 경우 시상(thalamus)과 소뇌에서 NET 결합률이 증가했다는 연구들이 ADHD 환자에서 NE 시스템의 불균형 가능성을 시사합니다.
또한 전전두엽 및 선조체에서의 글루탐산(GLU) 대사 저하는 실행 기능 저하와 ADHD 증상 악화와 연관되며, 세로토닌 수송체의 메틸화 증가는 감정 조절과 임상 증상에 부정적 영향을 미치는 것으로 보입니다.
즉, ADHD는 단일 신경전달물질의 문제가 아니라, 도파민-노르에피네프린-글루탐산-세로토닌과 같은 신경전달물질들이 복합적으로 얽혀 있는 신경화학적 질환이라 할 수 있습니다.
SUMMARY
- 메틸페니데이트는 도파민(DAT) 및 노르에피네프린(NET) 수송체를 억제하여 시냅스 내 신경전달물질 농도를 높임으로써 ADHD 증상 완화에 기여합니다.
- 메틸페니데이트는 뇌의 여러 영역과 네트워크를 조절해 주의력과 인지 효율을 향상시키는 역할을 합니다.
- ADHD는 단순한 '주의력 부족'이 아닌, 여러 뇌 영역의 기능 저하 및 신경전달물질 불균형이 복합적으로 작용하는 신경발달질환입니다. |
참고문헌
1. Wang, Gene-Jack, et al. "Expectation effects on brain dopamine responses to methylphenidate in cocaine use disorder." Translational Psychiatry 9.1 (2019): 93.
2. Ferreira, Mariana, et al. "Amphetamine and methylphenidate potential on the recovery from stroke and traumatic brain injury. a review." Reviews in the Neurosciences 35.7 (2024): 709-746.
3. Wang, Gene-Jack, et al. "Long-term stimulant treatment affects brain dopamine transporter level in patients with attention deficit hyperactive disorder." PloS one 8.5 (2013): e63023.
4. Faraone, Stephen V. "The pharmacology of amphetamine and methylphenidate: Relevance to the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and other psychiatric comorbidities. "Neuroscience & Biobehavioral Reviews 87 (2018): 255-270.
메틸페니데이트의 약리기전
먼저 메틸페니데이트(MPH)가 우리 몸에서 어떻게 작용하는지를 살펴보겠습니다. 조금 어려워 보일 수 있지만, 차근히 들여다보면 그 원리는 꽤 명확한데요,
★ 메틸페니데이트가 ADHD 증상 완화에 기여하는 주 기전은, 뇌 속 도파민 수송체(DAT)와 노르에피네프린 수송체(NET)를 억제함으로써 작용합니다. 즉, 도파민(DA)과 노르에피네프린(NE)의 재흡수를 차단하여 시냅스 외부에 머무는 시간과 양을 늘리는 것이지요.
이를 통해 뇌의 주의 조절, 충동 억제, 작업기억 기능이 향상될 수 있습니다.
관련된 PET 연구에서는 MPH가 선조체(Striatum)의 도파민 가용성을 증가시키고, NE가 풍부한 시상(Thalamus)에서도 NET를 차단하는데 효과적이라는 결과가 이를 뒷받침합니다.
이 외에도 일부 연구들에 따르면, MPH는 세로토닌 수용체(5-HT1A)에도 부분 작용한다고 보고되었으며, 도파민을 저장하는 소포성 모노아민 수송체(VMAT-2)의 위치 이동을 유도하여 방출을 조절하기도 합니다. 또한 a2 아드레날린 수용체(a2 Adrenergic Receptor)와의 직접적인 상호작용도 관찰되었는데, 이 수용체가 활성화되면 전두엽 피질의 흥분도(cortical excitability)가 증가하게 되며, 이는 작업 기억과 연결지을 수 있습니다.
이처럼, 복잡해 보이지만 본질은 신경전달물질을 조절함으로써 치료효과를 내는 약물이라고 이해하시면 좋을 것 같네요.
[메틸페니데이트(MPH)의 작용기전 요약 모식도; MPH는 도파민과 노르아드레날린 수송체를 차단하여 시냅스 내 농도를 증가시키고, VMAT-2와 소포 재분포를 통해 신경전달물질의 방출을 촉진함]
[메틸페니데이트 복용 후 선조체 영역(NAc, Caudate, Putamen)에서 도파민 방출 증가가 확인된 뇌 영상.]
[도파민, 노르에피네프린, 세로토닌의 기능]
하지만 비교적 최근, 메틸페니데이트는 단순히 도파민과 노르에피네프린 수송체에 작용하는 약물일 뿐만 아니라, 기능적으로 뇌 전반에 광범위한 영향을 미친다는 사실이 여러 fMRI 연구를 통해 밝혀지고 있는데요,
가장 대표적인 연구 중 하나인 Tomasi et al. 연구에서는 시각 주의 및 작업기억 과제 수행 중의 뇌활성 변화를 분석했습니다.
그 결과, MPH 복용 시 전두엽(prefrontal cortex)과 두정엽(parietal cortex)의 활성도가 증가하고, 반대로 섬엽(insula) 및 후대상피질(posterior cingulate cortex)의 비활성화가 증가하는 패턴이 관찰되었습니다. 이는 MPH가 과제 수행에 필요한 주의 네트워크(Attention Mode Network)를 활성화하는 동시에, 기본모드 네트워크(Default Mode Network)의 비활성화를 유도함으로써 주의력과 인지 효율을 향상시킨다는 점을 시사합니다.
이외의 연구들도 비슷한 방향의 결과를 보여주었습니다.
한 연구에서는 억제 오류가 발생한 순간에만 피각(putamen) 활성화가 증가하는 현상이 관찰되어, MPH의 효과가 상황에 따라 다르게 작용할 수 있음을 보여주었으며, 또 다른 연구에서는 MPH 투여 후 피질 및 피질하 영역 간 기능 연결성(connectivity)이 변화함을 확인했습니다.
이처럼 MPH는 단일 뇌 부위가 아니라, 복합적인 뇌 네트워크와 상황 맥락에 따라 다르게 작용하는 인지 조절 약물로 해석될 수 있는 것이지요.
ADHD 뇌에서 벌어지는 일
ADHD는 단순한 '성격 문제'가 아닙니다. 뇌에서 구조적, 기능적으로 이상이 관찰되는 신경발달질환이라는 점이 많은 연구를 통해 입증되고 있습니다.
▶ 우선 구조적 이상부터 살펴보면,
ADHD 환자들은 뇌의 여러 영역에서 백질(white matter)의 무결성 저하와 회백질(gray matter)의 전체적인 부피 감소가 관찰됩니다. 특히 선조체(striatum), 전두엽, 두정엽, 측두엽 등의 부위에서 이러한 이상이 뚜렷했으며, 미상핵(caudate nucleus), 하두정엽(inferior parietal lobe), 전대상회피질(ACC), 소뇌(cerebellum) 등 실행기능, 감각통합, 정서조절에 관여하는 핵심 영역들도 포함됩니다. 한 메타연구에 따르면, 측좌핵(nucleus accumbens), 편도체(amygdala), 해마(hippocampus) 등 감정과 기억, 보상 관련 부위의 부피 또한 감소하는 것으로 나타났습니다.
실제 MRI영상 연구에서는, 전전두엽(prefrontal cortex), 피각(putamen), 하부 전두회, 소뇌, 우측 미상핵 등에서의 기능 저하(hypoactivation)가 자주 보고됩니다. 이로 인해 주의력, 충동 억제, 언어처리, 실행기능 등에 문제가 발생할 수 있습니다. 특히, 안와전두엽-측두엽-후두엽 네트워크의 연결 저하는 부주의 증상, 전두엽-편도체-후두엽 네트워크의 이상은 충동성과 관련된 것으로 분석되고 있습니다.
종합적으로 볼 때, ADHD의 병태생리는 단순한 전두엽-선조체 회로(frontostriatal circuit)의 문제를 넘어, 뇌 전체의 네트워크간 상호작용 변화로 이해되고 있습니다.
▶ ADHD 뇌의 기능적 문제는,
결국 신경전달물질 시스템의 불균형과 밀접한 관련이 있습니다.
가장 중심이 되는 것은 도파민(Dopamine, DA) 결핍인데요, 실제로 관련 연구에서 도파민 D2/D3 수용체 밀도 감소, 보상회로 기능 저하, 대사 불균형(Dysregulation) 등도 빈번하게 보고되고 있으며,
노르에피네프린(Norepinephrine, NE)의 경우 시상(thalamus)과 소뇌에서 NET 결합률이 증가했다는 연구들이 ADHD 환자에서 NE 시스템의 불균형 가능성을 시사합니다.
또한 전전두엽 및 선조체에서의 글루탐산(GLU) 대사 저하는 실행 기능 저하와 ADHD 증상 악화와 연관되며, 세로토닌 수송체의 메틸화 증가는 감정 조절과 임상 증상에 부정적 영향을 미치는 것으로 보입니다.
즉, ADHD는 단일 신경전달물질의 문제가 아니라, 도파민-노르에피네프린-글루탐산-세로토닌과 같은 신경전달물질들이 복합적으로 얽혀 있는 신경화학적 질환이라 할 수 있습니다.
SUMMARY
- 메틸페니데이트는 뇌의 여러 영역과 네트워크를 조절해 주의력과 인지 효율을 향상시키는 역할을 합니다.
- ADHD는 단순한 '주의력 부족'이 아닌, 여러 뇌 영역의 기능 저하 및 신경전달물질 불균형이 복합적으로 작용하는 신경발달질환입니다.
1. Wang, Gene-Jack, et al. "Expectation effects on brain dopamine responses to methylphenidate in cocaine use disorder." Translational Psychiatry 9.1 (2019): 93.
2. Ferreira, Mariana, et al. "Amphetamine and methylphenidate potential on the recovery from stroke and traumatic brain injury. a review." Reviews in the Neurosciences 35.7 (2024): 709-746.
3. Wang, Gene-Jack, et al. "Long-term stimulant treatment affects brain dopamine transporter level in patients with attention deficit hyperactive disorder." PloS one 8.5 (2013): e63023.
4. Faraone, Stephen V. "The pharmacology of amphetamine and methylphenidate: Relevance to the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and other psychiatric comorbidities. "Neuroscience & Biobehavioral Reviews 87 (2018): 255-270.