1. 클로니딘의 ADHD 증상 완화 작용기전
클로니딘은 ADHD 증상 중에서도 특히 충동성 / 과잉행동, 수면 문제의 완화를 주요 목적으로 사용되고 있으며, 이러한 효과는 클로니딘의 작용기전 및 작용부위와 연관이 있습니다.
클로니딘은 청반핵(LC)과 전전두엽(PFC)에 위치한 α2 -아드레날린 수용체를 자극합니다. 이 수용체는 자가수용체(autoreceptor)로 작용하여 노르에피네프린의 방출을 억제하고, 뉴런의 과활성화를 감소시킵니다.
LC는 NE를 생성하는 주요 공급원으로 PFC, 변연계(편도체), 시상 등으로 연결된 광범위한 상행성 신경 경로를 통해 NE를 분비하여 각성(경계 상태)과 스트레스 반응을 조절하는 핵심 뇌간 핵입니다. LC의 과도한 NE 분비는 뇌 전반의 교감신경계 과활성화를 유발하고 PFC의 충동 억제력 약화 및 변경계와 운동신경계의 과잉활성화의 원인으로 작용하여 충동성 / 과잉행동 증상을 유발하게 됩니다.
클로니딘은 LC의 α2 -아드레날린 수용체에 작용하여 NE의 분비를 억제함으로써 교감신경계의 과활성화를 줄이고, 진정 효과를 유도하며, ADHD 환자의 충동성 / 과잉행동, 수면문제의 완화에 기여합니다.
또한 클로니딘은 PFC의 α2A 수용체에 작용하여 PFC 신경 신호의 "잡음(noise)"을 줄여 신호 대 잡음 비율(signal-to-noise ratio)을 높이는 기전을 통해 PFC의 신호 전달을 안정화시켜, PFC의 충동 억제 기능을 강화하고 의사결정 과정을 향상시키는데 기여합니다.
요약정리. 클로니딘의 작용 기전
1. 클로니딘은 α2-아드레날린 수용체의 작용체(agonist)로 교감신경계 활성에 사용되는 신경전달물질인 노르에피네프린(NE)의 분비를 낮춤
2. 클로니딘의 작용 부위 및 신경 조절 효과
- 청반핵(LC)의 NE 분비 ↓ ->뇌 전반의 NE tone↓ ->교감신경계 활성↓ / 진정 효과 ↑ -> 충동성/과잉행동 ↓
- 전전두엽(PFC) 회로의 불필요한 신경신호(잡음) ↓ -> 신호대잡음비↑ ->충동 억제 기능/집행기능↑ |
2. 클로니딘의 ADHD 증상 완화 효과 임상시험 사례
소아청소년 ADHD 환자에서 클로니딘의 ADHD 증상 완화 효과를 확인한 3가지 임상시험 사례에 대해 소개해 드리도록 하겠습니다.
(1) Palumbo et al., (2008)의 연구
- 연구 개요: 속방형 제제인 Catapres의 ADHD 증상 완화 효과에 대한 임상시험으로 본 연구에서는 7~12세 아동 122명을 대상으로 4개의 그룹 (클로니딘 단독(n=31), 메틸페니데이트(n=29), 클로니딘+메틸페니데이트 병용(n=32), 위약(n=30))으로 나누어 16주간 무작위 이중맹검 위약 대조 임상시험을 수행하였습니다.
- 주요 평가 지표: ADHD 증상 완화 효과를 확인하기 위한 주요 지표로 학교에서 교사가 평가하는 Conners Abbreviated Symptom Questionnaire for Teachers (ASQ-Teacher)와 가정에서 부모가 평가하는 Conners Abbreviated Symptom Questionnaire for Parents (ASQ-Parent)를 사용하였습니다.
- 주요 결과: 연구 결과 16주 차 ASQ-Teacher 점수 상에서는 메틸페니데이트의 복용 여부에 따라 증상 개선에 유의미한 차이(p=0.008)가 확인되었으며, 메틸페니데이트와 클로니딘의 병용 군에서 클로니딘 단독 군이나 위약 군 보다 유의미한 개선 (각각 p=0.03, p=0.005)이 나타났으나 클로니딘 단독에 의한 개선 효과는 확인할 수 없었다 (TABLE 2, Palumbo et al., 2008). 하지만 16주 차 ASQ-Parent 점수에서는 이와 다르게 클로니딘 복용 여부에 따라 증상 개선에 유의미한 차이(p=0.003)가 확인되었으며, 메틸페니데이트와 클로니딘의 병용 군과 클로니딘 단독 군에서 위약 군 보다 유의미한 개선 (각각 p=0.004, p=0.01)이 나타났습니다(TABLE 3, Palumbo et al., 2008).
클로니딘 및 메틸페니데이트 복용에 따른 기저 시점 대비 16주 차 ASQ-Teacher 점수 변화량(TABLE2) 및 ASQ-Parent 점수 변화량(TABLE 3)의 군간 비교 (Palumbo et al., 2008)
클로니딘 및 메틸페니데이트 복용에 따른 기저 시점 대비 각 방문 시점에서의 ASQ-Teacher 점수 변화 (Palumbo et al.,2008)
- 결과 해석: ASQ-Teacher 지표는 규칙과 과제가 명확하게 구조화된 교실에서 교사에 의해 이루어지는 평가로 주의력 유지와 충동 억제가 중요한 환경에서 주의력 결핍(예: 과제 집중 어려움, 산만함)이 더 명확히 관찰되어 학업적 맥락에서 ADHD 증상을 평가하기에 적합하고, ASQ-Parent 지표는 비구조화된 가정환경에서 부모에 의해 이루어지는 평가로 아동이 더 자유롭게 행동하면서 나타나는 일상적 행동, 정서적 반응성을 기반으로 평가하여 충동성이나 과잉행동에 대한 평가가 두드러질 수 있습니다. 본 연구의 결과에 따라, 클로니딘은 소아청소년 ADHD 환자의 충동성/과잉행동 증상 완화 가능성을 확인할 수 있었으며, 자극제(메틸페니데이트)와의 병용 효과도 기대할 수 있게 되었습니다.
이후, 서방형 클로니딘 제품인 Kapvay의 소아청소년 ADHD 환자에서 ADHD 증상 완화 효과를 확인하기 위한 연구가 2건 이루어졌으며, 각각 Kapvay의 단독 요법 (Jain et al.2011)과 자극제와의 병용 요법(Kolins et al.2011)의 ADHD 증상 완화 효과를 확인하였습니다.
(2) Jain et al., (2011)
- 연구 개요: 서방형 클로니딘 제품인 Kapvay의 ADHD 증상 완화 효과를 확인하기 위한 임상시험으로 6~17세 ADHD 환자(DSM-IV 기준, 과잉행동 또는 복합 하위 유형) 236명을 대상으로 한 8주간의 무작위 이중맹검 위약 대조 시험으로 총 세 가지 군 (Kapvay 0.2mg/일(n=78), Kapvay 0.4mg/일(n=80), 위약 군(n=78)) 으로 나누어 효과 평가를 수행하였습니다.
- 주요 결과: 주요 결과로 ADHD-RS-IV 총점 기준 2주 차부터 8주 차까지 두 시험 군 모두 위약 군 대비 유의미한 개선 효과가 나타났으며, ADHD-RS-IV의 주의력 결핍과 과잉행동 관련 하위 척도에서도 모두 위약 군 대비 유의미한 개선 결과를 보였습니다.
임상시험 수행 결과 심각한 부작용은 없었으며 경증~중등도 졸림 (39.5% in 0.2mg/일, 30.8% in 0.4mg/일, 7.6% in 위약)이 가장 흔한 부작용으로 보고되었습니다.
기저시점 대비 8주간의 Kavay 및 위약 복용에 따른 ADHD-RS-IV 총점의 변화량 (Jain et al.,2011)
본 연구는 기존의 속방형 클로니딘 임상시험에서 확인한 과잉행동/충동성 관련 ADHD 증상 완화 효과와 더불어 서방형 클로니딘에서는 주의력 결핍 관련 ADHD 증상 완화 효과까지 확인한 연구라는 점에서 의의를 갖습니다.
(3) Kolins et al.,(2011)
- 연구 개요: 본 연구는 Kapvay의 ADHD 증상 완화 효과에 대한 또 다른 연구로, 자극제 계열에 의한 개선 효과가 제한적인 ADHD 환자에서의 Kapvay 병용치료의 효과를 확인한 임상시험 연구입니다.
6~17세 ADHD 환자 198명을 대상으로 수행하였으며, 선정 기준으로 과잉행동 혹은 복합형 ADHD 환자 중 기존 자극제 계열 치료제를 최소 4주간 복용하였음에도 불구하고 ADHD-RS-IV 총점이 26점 이상 중등도 이상의 심각도를 보이는 환자를 모집하였습니다.
임상시험 디자인은 8주간의 무작위 이중맹검 위약 대조 시험으로 총 두 군 (Kapvay + 자극제(n=102), 위약+자극제(n=96))으로 나누어 효과 평가를 수행하였습니다.
약물 복용량은 시작 이후 5주 차까지 환자의 반응을 확인하며 증량하여 환자마다 최적의 용량을 맞췄으며, 5주 이후에 매주 0.1mg씩 감량하며 8주 차까지 관찰하였습니다.
- 주요 결과: ADHD-RS-IV 총점에서 Kapvay 병용 군에서 5주 차에 기저 시점 대비 평균 15.7점 감소하여 위약 대조군 대비 유의미한 개선 차이 (p=0.009)를 확인하였으며, 2주 차부터 유의미한 개선 효과를 확인할 수 있었습니다. 또한, ADHD-RS-IV 하위 척도인 주의력 결핍과 과잉행동/충동성 항목 모두에서 위약 군 대비 유의미한 개선 효과를 확인하였습니다.
주요 부작용으로는 졸림(somnolence, 19.6% vs. 위약 7.3%), 피로(fatigue, 13.7% vs. 위약 2.1%), 두통(headahce, 7.8% vs. 위약 12.5%)이 발생하였으며, 대부분 경증에서 중등도의 부작용으로 안전성을 확인할 수 있었습니다.
기저 시점 대비 8주간의 Kavay와 자극제 병용 복용에 따른 ADHD-RS-IV 총점의 변화량 (Kolins et al., 2011)
본 연구는 기존 자극제 (메틸페니데이트 또는 암페타민)에 의한 개선 효과가 제한적인 ADHD 환자에서 클로니딘 병용치료를 통한 추가적인 증상 개선 가능성을 확인한데 의의를 갖습니다.
참고문헌
Palumbo, D.R., SALLEE, F.R., Pellham Jr, W.E., Bukstein, O.G., Daviss, W.B., McDERMOTT, M. P., & CAT Study Team. (2008).
Clonidine for attention-deficit/hyperactivity disorder: I. Efficacy and tolerability outcomes. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 47(2), 180-188.
Jain, R., Segal, S., Kollins, S. H., & Khayrallah, M. (2011). Clonidine extended-release tablets for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 50(2), 171-179.
Kollins, S. H., Jain, R., Brams, M., Segal, S., Findling, R.L., Wigal, S. B., &Khayrallah, M. (2011). Clonidine extended-release tablets as add-on therapy to psychostimulants in children and adolescents with ADHD. Pediatrics, 127(6), e1406-e1413.
1. 클로니딘의 ADHD 증상 완화 작용기전
클로니딘은 ADHD 증상 중에서도 특히 충동성 / 과잉행동, 수면 문제의 완화를 주요 목적으로 사용되고 있으며, 이러한 효과는 클로니딘의 작용기전 및 작용부위와 연관이 있습니다.
클로니딘은 청반핵(LC)과 전전두엽(PFC)에 위치한 α2 -아드레날린 수용체를 자극합니다. 이 수용체는 자가수용체(autoreceptor)로 작용하여 노르에피네프린의 방출을 억제하고, 뉴런의 과활성화를 감소시킵니다.
LC는 NE를 생성하는 주요 공급원으로 PFC, 변연계(편도체), 시상 등으로 연결된 광범위한 상행성 신경 경로를 통해 NE를 분비하여 각성(경계 상태)과 스트레스 반응을 조절하는 핵심 뇌간 핵입니다. LC의 과도한 NE 분비는 뇌 전반의 교감신경계 과활성화를 유발하고 PFC의 충동 억제력 약화 및 변경계와 운동신경계의 과잉활성화의 원인으로 작용하여 충동성 / 과잉행동 증상을 유발하게 됩니다.
클로니딘은 LC의 α2 -아드레날린 수용체에 작용하여 NE의 분비를 억제함으로써 교감신경계의 과활성화를 줄이고, 진정 효과를 유도하며, ADHD 환자의 충동성 / 과잉행동, 수면문제의 완화에 기여합니다.
또한 클로니딘은 PFC의 α2A 수용체에 작용하여 PFC 신경 신호의 "잡음(noise)"을 줄여 신호 대 잡음 비율(signal-to-noise ratio)을 높이는 기전을 통해 PFC의 신호 전달을 안정화시켜, PFC의 충동 억제 기능을 강화하고 의사결정 과정을 향상시키는데 기여합니다.
1. 클로니딘은 α2-아드레날린 수용체의 작용체(agonist)로 교감신경계 활성에 사용되는 신경전달물질인 노르에피네프린(NE)의 분비를 낮춤
2. 클로니딘의 작용 부위 및 신경 조절 효과
- 청반핵(LC)의 NE 분비 ↓ ->뇌 전반의 NE tone↓ ->교감신경계 활성↓ / 진정 효과 ↑ -> 충동성/과잉행동 ↓
- 전전두엽(PFC) 회로의 불필요한 신경신호(잡음) ↓ -> 신호대잡음비↑ ->충동 억제 기능/집행기능↑
2. 클로니딘의 ADHD 증상 완화 효과 임상시험 사례
소아청소년 ADHD 환자에서 클로니딘의 ADHD 증상 완화 효과를 확인한 3가지 임상시험 사례에 대해 소개해 드리도록 하겠습니다.
(1) Palumbo et al., (2008)의 연구
클로니딘 및 메틸페니데이트 복용에 따른 기저 시점 대비 16주 차 ASQ-Teacher 점수 변화량(TABLE2) 및 ASQ-Parent 점수 변화량(TABLE 3)의 군간 비교 (Palumbo et al., 2008)
클로니딘 및 메틸페니데이트 복용에 따른 기저 시점 대비 각 방문 시점에서의 ASQ-Teacher 점수 변화 (Palumbo et al.,2008)
이후, 서방형 클로니딘 제품인 Kapvay의 소아청소년 ADHD 환자에서 ADHD 증상 완화 효과를 확인하기 위한 연구가 2건 이루어졌으며, 각각 Kapvay의 단독 요법 (Jain et al.2011)과 자극제와의 병용 요법(Kolins et al.2011)의 ADHD 증상 완화 효과를 확인하였습니다.
(2) Jain et al., (2011)
임상시험 수행 결과 심각한 부작용은 없었으며 경증~중등도 졸림 (39.5% in 0.2mg/일, 30.8% in 0.4mg/일, 7.6% in 위약)이 가장 흔한 부작용으로 보고되었습니다.
기저시점 대비 8주간의 Kavay 및 위약 복용에 따른 ADHD-RS-IV 총점의 변화량 (Jain et al.,2011)
본 연구는 기존의 속방형 클로니딘 임상시험에서 확인한 과잉행동/충동성 관련 ADHD 증상 완화 효과와 더불어 서방형 클로니딘에서는 주의력 결핍 관련 ADHD 증상 완화 효과까지 확인한 연구라는 점에서 의의를 갖습니다.
(3) Kolins et al.,(2011)
6~17세 ADHD 환자 198명을 대상으로 수행하였으며, 선정 기준으로 과잉행동 혹은 복합형 ADHD 환자 중 기존 자극제 계열 치료제를 최소 4주간 복용하였음에도 불구하고 ADHD-RS-IV 총점이 26점 이상 중등도 이상의 심각도를 보이는 환자를 모집하였습니다.
임상시험 디자인은 8주간의 무작위 이중맹검 위약 대조 시험으로 총 두 군 (Kapvay + 자극제(n=102), 위약+자극제(n=96))으로 나누어 효과 평가를 수행하였습니다.
약물 복용량은 시작 이후 5주 차까지 환자의 반응을 확인하며 증량하여 환자마다 최적의 용량을 맞췄으며, 5주 이후에 매주 0.1mg씩 감량하며 8주 차까지 관찰하였습니다.
주요 부작용으로는 졸림(somnolence, 19.6% vs. 위약 7.3%), 피로(fatigue, 13.7% vs. 위약 2.1%), 두통(headahce, 7.8% vs. 위약 12.5%)이 발생하였으며, 대부분 경증에서 중등도의 부작용으로 안전성을 확인할 수 있었습니다.
기저 시점 대비 8주간의 Kavay와 자극제 병용 복용에 따른 ADHD-RS-IV 총점의 변화량 (Kolins et al., 2011)
본 연구는 기존 자극제 (메틸페니데이트 또는 암페타민)에 의한 개선 효과가 제한적인 ADHD 환자에서 클로니딘 병용치료를 통한 추가적인 증상 개선 가능성을 확인한데 의의를 갖습니다.
참고문헌
Palumbo, D.R., SALLEE, F.R., Pellham Jr, W.E., Bukstein, O.G., Daviss, W.B., McDERMOTT, M. P., & CAT Study Team. (2008).
Clonidine for attention-deficit/hyperactivity disorder: I. Efficacy and tolerability outcomes. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 47(2), 180-188.
Jain, R., Segal, S., Kollins, S. H., & Khayrallah, M. (2011). Clonidine extended-release tablets for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 50(2), 171-179.
Kollins, S. H., Jain, R., Brams, M., Segal, S., Findling, R.L., Wigal, S. B., &Khayrallah, M. (2011). Clonidine extended-release tablets as add-on therapy to psychostimulants in children and adolescents with ADHD. Pediatrics, 127(6), e1406-e1413.