TNS 자극 파라미터에 따른 뇌 반응
뇌 영상 연구 기반 분석
앞서 지난 시간에는 삼차신경(Trigeminal Nerve)의 해부학적 경로에 대해 살펴보았는데요,
말초에서 시작된 감각 신호가 삼차신경핵(trigeminal nuclei)을 거쳐 시상(thalamus), 그리고 체감각 피질(somatosensory cortex)로 전달되는 전형적인 상행 경로를 중심으로 설명드렸으며,
이 과정에서 삼차신경은 단순히 감각 정보를 전달하는데 그치지 않고, 동시에 자율신경계나 통증 조절 영역, 그리고 인지·정서 조절과 관련된 다양한 뇌 영역에도 영향을 줄 수 있다는 점을 함께 짚어보았습니다.
그렇다면, 이러한 '구조적 경로'를 실제로 자극했을 때 뇌는 어떤 반응을 보일까요?
이번 장에서는 이 질문을 중심에 두고, 삼차신경자극을 했을 때, (1) 자극 조건에 따라, 그리고 (2) 병리 상태에 따라 뇌 반응이 어떻게 달라지는지를 '기능적 관점'에서, 실제 뇌기능 영상 연구 사례들과 함께 살펴보고자 합니다.
* 다소 생소하거나 어려운 용어들이 등장할 수 있어, 글 하단에 용어를 함께 정리해두었으니 참고해주시면 도움이 될 것 같습니다 :)
자극 파라미터에 따른 뇌 반응 변화
Parameter Dependence
삼차신경 경로는 단순한 해부학적 연결을 넘어서, 실제로 자극했을 때 뇌의 기능적 반응을 유도할 수 있다는 점에서 중요한 의미를 가지는데요, 특히 이러한 기능적 반응은 어떤 자극 조건(parameter)을 적용하느냐에 따라 반응의 강도와 범위가 달라질 수 있습니다.
이에 따라, '최적의 자극 조건'이 존재할 수 있다는 가능성이 여러 연구를 통해 제기되고 있습니다.
#연구1
먼저,삼차신경의 자극 경로와 자극 파라미터에 따른 뇌 반응 차이에 대한 연구부터 소개드리고자 합니다.
▶ 연구 방법
이 연구에서는 마취된 설치류 모델을 이용해, 삼차신경의 말초 가지 중 하나인 안와하 신경(infraorbital nerve, ION)을 직접 전기적으로 자극하고, 그에 따른 기능적 뇌 반응을 fMRI으로 분석하였습니다.
자극 세션은 약 10~12분 동안 진행되었으며, 30초 자극(ON)과 60초 휴식(OFF)을 반복하는 구조로 구성되었습니다.
연구팀은 두 가지 조건에서 실험을 나누어 수행했습니다:
① 주파수 최적화 실험(n=8): 전류는 2mA, 펄스폭은 100 μs로 고정한 상태에서, 주파수를 0.25~12 Hz 사이로 다양하게 변화시켜 반응을 측정하였습니다.
② 전류 강도 최적화 실험(n=13): 주파수는 1 Hz, 펄스폭은 100 μs로 고정하고, 전류 강도를 1~6mA 범위에서 조절하였습니다.
▶ 연구 결과
실험 결과, 모든 자극 조건이 동일한 반응을 유도한 것은 아니었습니다.
실험을 통해 연구팀은 삼차신경 자극에 있어서 최적이 자극 조건이 존재함을 밝혔는데요, 연구팀은 다음과 같은 결론을 도출하였습니다:
- 주파수(frequency): 1 Hz에서 가장 강력하고 재현성 높은 BOLD 반응이 관찰되었습니다. 이보다 높은 주파수에서는 반응이 감소하여 비선형적인 관계를 밝혀냈습니다 [그림 1].
- 자극강도(intensity): 약 1.3 mA 이상의 자극에서만 반응이 명확하게 나타났고, 1.3~3 mA 구간에서는 반응이 포화(plateau) 되었습니다. 그러나 3 mA를 초과할 경우 생리적 불안정성(예: 혈압 저하)과 개체 간 변동성이 커졌습니다 [그림 1].
- 펄스폭(pulse width): 50 μs부터 10 ms까지 다양한 조건을 실험한 결과, 100 μs에서 가장 안정적이고 일관된 반응이 유도되었습니다.
▶ 연구 시사점
이 연구를 통해 우리가 얻을 수 있는 중요한 시사점은 두 가지입니다.
첫째, 삼차신경 말초 자극을 통해 체감각 피질(S1)까지의 기능적 연결 경로가 fMRI 기반으로 확인되었다는 점입니다.
둘째, 삼차신경자극에도 뇌 반응을 효과적으로 유도할 수 있는 '최적의 자극 파라미터 조합'이 존재한다는 사실이 실험적으로 입증되었다는 것입니다.
그림 1. 자극 파라미터에 따른 설치류 수염피질(barrel cortex)의 뇌 반응 변화(BOLD 신호).
왼쪽은 자극 주파수에 따른 반응, 아래쪽은 자극 강도에 따른 반응을 나타냄.
#연구2
▶ 연구 개요
또한, 사람을 대상으로 한 연구에서도 자극 파라미터에 따라 뇌 반응이 달라지는 현상이 관찰된 바 있습니다.
이 연구에서는 삼차신경 자극(TNS)과 직접적으로 동일한 방식은 아니지만, 유사한 자극 기전을 갖는 미주신경자극(taVNS)을 활용하여, 자극 주파수에 따른 뇌간 반응의 민감도를 평가하였습니다.
▶ 연구 방법
총 30명의 건강한 성인을 대상으로, 자극 조건과 sham 조건을 모두 경험하도록 구성된 교차설계가 적용되었고, 전극은 왼쪽 귀의 부위에 부착하여 자극이 전달되었습니다. 사용된 자극은 펄스 폭 300 μs , 주파수는 각각 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz, 100 Hz로 나뉘어 적용되었습니다. 각주파수 조건에서 자극은 8.5분간 지속되었고, 자극 강도는 통증 직전 수준까지 개인화하여 조정되었습니다.
▶ 연구 결과 및 시사점
연구 결과, taVNS는 뇌간의 주요 핵들에서 의미 있는 fMRI 반응을 유도하였으며, 자극 주파수에 따라 뇌간 활성화 반응의 범위와 강도에 뚜렷한 차이가 나타났습니다.
100 Hz 자극은 좌측 연수의 고립로핵(NTS)으로 추정되는 영역에서 가장 강력한 활성화를 유발하였고, 이와 함께 청색반점(LC), 솔기핵(DR/MR), 중뇌 수도관회색질(PAG) 등 모노아민계 및 통증·항상성 조절 네트워크의 핵심 영역에서도 활성이 증가하였습니다.
반면, 2 Hz 자극은 전체적으로 가장 약한 반응을 보였지만, DR과 우측 LC에서는 여전히 sham 조건 대비 유의미한 활성 증가가 관찰되었습니다 [그림 2].
또한 자극 강도에 대한 분석 결과, 저주파(2 Hz)일수록 더 높은 전류 강도를 견딜 수 있었습니다 [그림 3].
이와 같은 결과는 단순히 자극 강도가 높다고 해서 신경자극의 효과가 더 뛰어나는 것이 아니라, 자극 주파수가 뇌간 회로에 미치는 영향이 더 중요한 변수임을 시사합니다. 즉, 뇌간 반응은 자극 강도에 비례하여 단순히 증가하는 것이 아니라, 주파수에 따른 비선형적(nonlinear) 반응 양상을 나타내며, 이는 임상 적용 시 자극 파라미터 최적화의 중요성을 강조하는 근거가 될 수 있습니다.
그림 2. 자극 주파수에 따른 뇌 반응 변화. 왼쪽은 연수(medulla) 영역의 활성도, 오른쪽은 뇌간(brainstem) 활성도를 보여줌
그림 3. 자극 주파수에 따라 견딜 수 있는 자극 강도 차이.
연구 요약
연구 대상 | 영상 기법 | 자극파라미터 | 주파수 따른 결과 | 자극 강도에 따른 결과 |
| 마취된 설치류 | fMRI | 주파수: 0.25 -12 Hz
전류: 1-6 mA
펄스폭: 50 μs -10 ms | - 1 Hz에서 가장 강한 BOLD 반응
- 주파수가 높아질수록 반응 감소
(비선형적) | - 1.3 mA 이상에서 반응 시작, 1.3-3 mA 구간에서 포화
- 3 mA 초가 시 생리적 불안정성 |
| 건강한 성인 | fMRI | 주파수: 2, 10, 25, 100 Hz
전류: 개인화된 강도
펄스폭: 30 0μs | - 100 Hz에서 가장 강한 반응
(NTS, LC, DR, PAG 등)
- 2 Hz는 약하지만 일부 반응 존재 | - 주파수가 낮을수록 더 높은 강도 견딜 수 있음 -> 강도보다 주파수가 반응 결정에 더 영향 |
위 연구들의 결과는 TNS의 자극 조건에 따라 삼차신경계의 기능적 반응 양상이 조절될 수 있음을 시사하며, 이런 효과를 극대화하기 위해서는 자극 파라미터에 대한 추가 연구가 중요하다는 점을 다시 한번 강조해 줍니다.
다양한 질환에 따른 뇌 반응 특성
Pathology Dependence
그렇다면 다양한 질환 상태에서는 TNS가 어떤 파라미터로 적용되었으며, 그에 따라 또 어떤 뇌 반응을 유도했을까요?
이번에는 편두통, 장기의식장애, 뇌전증, 건강한 성인을 대상으로 한 뇌 영상 연구들을 통해, 그 반응을 보다 객관적이고 종합적으로 들여다보고자 합니다.
#편두통(Migraine)
삼차신경자극(TNS)은 여러 질환 중에서도 편두통(Migraine) 분야에서 가장 먼저 치료적 가능성이 입증된 사례 중 하나입니다.
▶ 연구 방법
한 연구에서는 무조짐 편두통(epidodic migraine without aura, MO)을 가진 환자 14명과 건강한 대조군 20명을 대상으로, TNS 치료 전후의 뇌 대사 변화와 편두통 완화 정도를 분석하였습니다.
연구에 참여한 환자들은 이마 부위에 위치한 안신경(supratrochlear nerve)과 상안 신경(supraorbital nerve) 양측을 하루 20분씩, 총 3개월간 자극받았으며, 사용된 자극 파라미터는 펄스폭 250 μs , 주파수 60 Hz, 최대 전류 강도 16 mA였습니다.
▶ 연구 결과 및 시사점
치료 효과는 편두통 다이어리 기록을 바탕으로 평가되었고, 3개월 치료 후에 발작 횟수(Number of attacks)와 중증 발작(Severve attack)의 유의미한 감소가 관찰되었으며, 편두통 발생일(migraine days)은 감소 경향만 나타났습니다.
기능적 뇌 변화는 FDG-PET을 통해 평가되었으며, 치료 전 MO 환자들은 대조군에 비해, 안와전두피질(OFC)과 앞대상회(rACC)를 포함한 전측-측두엽 영역에서 현저한 저대사 상태(hypometabolism)를 보였습니다 [그림 4]. 그러나 3개월간의 eTNS 치료 후에는 이러한 저대사 상태가 뚜렷이 개선되었으며, 특히 OFC에서 통계적으로 유의미한 대사 증가가 확인되었습니다 [그림 4].
추가 분석으로, 연구팀은 TNS가 단회 자극만으로는 유의한 뇌 대사 변화를 이끌어내기에 충분하지 않으며, 3개월간 지속적이고 누적적인 치료를 통해서만 의미 있는 변화가 나타난다는 점도 확인했습니다 [그림 4]. 이를 통해, TNS는 단기적인 효과보다는 중추신경계 조절(slow central neuromodulatory effect)을 유도할 가능성이 크다고 해석했습니다.
요약하면, 연구팀은 이러한 결과들을 다음과 같이 해석했는데요,
TNS는 단지 편두통의 임상적 치료 효과뿐만 아니라, 기능적으로 통증 조절 네트워크(pain control network)에 작용했음을 뒷받침한다는 점입니다.
특히, rACC는 통증 조절 회로(pain control circuit), OFC는 통증의 인지적 조절(cognitive modulation of pain)에 관여하는 영역인데, 이들 영역의 저대사가 회복되었다는 것은, TNS가 손상된 top-down antinociceptive pathway를 부분적으로 회복시켰음을 시사하는 결과입니다.
그림 4. TNS 전후 Mo 환자의 뇌 기능 변화.
왼쪽은 건강한 대조군과 비교한 TNS 전 (baseline)의 저대사 영역, 오른쪽은 3개월 치료 후 대사 회복 양상 (PET1: baseline, PET2: 1시간 후, PET3: 3개월 후)을 보여줌.
#편두통(Migraine) (2)
▶ 연구 방법
또 다른 편두통 연구도 있었는데요, 무조짐 편두통(Migraine without aura, MwoA) 환자 20명과 건강한 대조군 16명을 대상으로, TNS 전후의 기능적 뇌 반응 변화를 fMRI을 통해 분석하였습니다.
이 연구에서는, 51도의 유해 열 자극(thermal noxious stimulation, THS)을 통해 통증 반응을 유도한 뒤, TNS 전후에 따른 뇌의 BOLD 반응을 측정하였습니다. 환자들은 이마 부위의 눈썹위신경과 안와상신경을 양측 자극하는 방식으로 하루 20분씩, 총 2개월간 TNS 치료를 받았으며, 사용된 자극 파라미터는 주파수 60 Hz, 최대 전류 강도 16 mA였습니다.
▶ 연구 결과
치료 효과는 편두통 다이어리와 관련 설문지를 기반으로 평가되었고,
치료 전과 비교하여 2개월 치료 후, 편두통 발작 빈도(migraine attacks, migraine days)와 급성 약물 복용 횟수(rescue medication)가 유의미하게 감소하였습니다 [그림 5].
또한 통증 강도 (VAS)와 삶의 질 관련 지표인 HIT-6 점수에서도 통계적으로 유의한 개선이 나타났지만, NRS 점수에서는 유의미한 차이가 확인되지 않았습니다.
기능적 뇌 반응의 변화는 특히 대상피질(ACC)에서 두드러졌는데, 치료 전 MwoA 환자들은 유해 열 자극을 받았을 때, 건강한 대조군에 비해 우측 ACC(perigenual part)에서 과도하게 증가된 BOLD 반응을 보였는데요, 2개월간의 TNS 치료 이후에는 이 과활성 상태가 뚜렷하게 정상화된 것으로 나타났습니다 [그림 5].
▶ 연구 시사점
연구팀은 이러한 결과를 바탕으로,
MwoA 환자들이 삼차신경 기반 통증 처리 네트워크(trigeminal pain processing network)에서 기능적 이상을 보이고 있으며, TNS가 이 회로에 기능적 재조직화(functional reorganization)를 유도할 수 있는 것으로 해석했습니다.
특히 ACC는 통증의 정서적 평가(emotional appraisal of pain)와 주의 조절(attentional regulation)에 핵심적인 역할을 하는 영역으로, 이번 연구는 TNS의 임상적 의미가 크다고 볼 수 있겠습니다.
그림 5. TNS 전후 MwoA 환자의 변화.
왼쪽은 치료 효과(두통발작 빈도, 두통발생 일수, 약물 복용량), 오른쪽은 우측 ACC의 BOLD 반응 변화를 나타냄.
#장기의식장애 (Prolonged Disorders of Consciousness, pDOC)
의식장애(Disorders of Consciousness, DoC)는 중증 뇌 손상 이후 흔히 발생하는 합병증입니다. 특히 혼수상태(coma)가 28일 이상 지속될 경우, 이를 장기의식장애(Prolonged DoC, pDOC)로 분류하게 됩니다.
▶ 연구 방법
이에 대해 Ma 연구팀은 TNS가 pDOC 화자의 회복에 미치는 효과를 평가하기 위해, 전향적·무작위· 이중맹검· 대조군 방식의 임상 연구를 수행하였습니다. 연구에는 총 60명의 pDOC 환자가 참여하였으며, 무작위로 TNS 그룹과 sham 그룹에 배정되었습니다.
자극은 삼차신경의 눈가지(opthalmic branch)와 상악가지(maxillary branch)를 타겟으로 하였고, 사용된 파라미터는 다음과 같습니다: 자극강도 10-15 mA (안전 범위 내 개별 조정), 주파수 40 Hz, 펄스폭 200 μs, 듀티 사이클 30초 on / 30초 off, 치료 시간은 하루 3시간, 주 5일, 총 4주간 진행.
▶ 연구 결과 및 시사점
임상적 효과는 의식수준을 평가할 수 있는 설문지인 CRS-R(Coma Recovery Scale-Revised)와 GCS(Glasgow Coma Scale)을 통해 평가되었는데, TNS 그룹은 치료 2주 차부터 CRS-R 점수에서 통계적으로 유의한 개선을 보였으며, 이 효과는 12주 추적 관찰 종료 시점까지 꾸준히 유지되었습니다.
또한 GCS 점수는 4주 차부터 유의미한 상승을 보였고, 이후에도 점진적인 향상을 나타냈습니다 [그림 6].
기능적 뇌 변화는 FDG-PET을 통해 분석되었으며, TNS 치료 2주 후 우측 해마곁이랑 곁질(parahippocampal cortex), 우측 쐐기앞소엽(precuneus), 양측 중대상피질(middle cingulate cortex)에서 유의한 대사 증가가 관찰되었습니다. 반대로, sham 그룹에서는 전반적인 뇌 영역에서 오히려 대사 저하가 나타났습니다 [그림 7].
특히 우측 해마회의 대사 증가량과 GCS 점수 향상 간에는 유의미한 상관관계가 확인되었는데요, 이는 뇌의 대사적 활성화가 의식 회복과 기능적으로 밀접하게 연결되어 있음을 강하게 시사합니다.
주목할 점은, TNS 치료로 활성화된 이들 뇌 영역이 모두 고차 인지와 기억 처리에 핵심적인 역할을 한다는 사실입니다.
precuneus와 해마곁이랑은 에피소드 기억(episodic memory)을 포함한 기억 처리 기능에, 중대상피질은 다양한 감각 및 인지 정보를 통합하여 주의, 자극 반응성, 의식 유지 등 고차 인지 기능을 조절하는 데 관여합니다.
따라서 이러한 핵심 영역들의 기능적 회복과 임상 지표의 동반 개선은, TNS가 대뇌 피질과 번연계(limbic system)의 활성화를 통해 pDOC 환자의 임상적 회복을 유도할 수 있음을 보여주는 중요한 근거라고 할 수 있겠습니다.
그림 6. TNS 전후 pDOC 환자의 임상 평가 변화.
왼쪽은 GCS점수, 오른쪽은 CRS-R 점수의 변화를 보여줌.
그림 7. TNS 전후 pDOC 환자의 뇌기능 변화.
왼쪽은 과활성 영역(hypermetabolism), 오른쪽은 저대사 영역(hypometabolism)을 나타냄.
#Epilepsy (뇌전증)
TNS는 약물치료가 어려운 뇌전증(drug-resistant epilepsy, DRE) 환자들에게 기존의 수술적 치료나 미주 신경자극술(VNS)에 대한 비침습적 대안으로 제시되고 있습니다.
▶ 연구 방법
관련 연구에서는, DRE 환자 10명을 대상으로 TNS 자극 전후의 뇌 혈류 변화를 평가하기 위해 SPECT 검사를 시행하였습니다.
자극은 양측 안와하신경(infraorbital nerve)에 20분간 적용되었고, 펄스폭 0.25 μs, 주파수 120 Hz 자극 파라미터가 사용되었습니다. 자극 강도는 각 환자가 불편함 없이 견딜 수 있는 최대 수준으로 설정되었습니다. (대부분 6-12 mA 범위)
▶ 연구 결과 및 시사점
연구에 참여한 환자들의 뇌전증 병소(epileptic focus)는 주로 다음과 같은 영역에 분포하고 있었습니다:
측두엽(temporal lobe): 60%, 전두엽(frontal lobe): 20%, 전두-측두엽(fronto-temporal): 10%, 측두-후두엽(temporo-occipital): 10%
기저선(baseline) SPECT 영상에서는, 모든 환자에게서 국소 또는 전반적인 뇌 저관류(cerebral hypoperfusion)가 관찰되었습니다.
하지만 TNS 자극 후에는 70% 환자에서 저관류 점수가 감소함과 동시에, 피질 전반에서 추적자 섭취(tracer uptake)가 증가하는 양상이 나타났습니다 [그림 8].
특히 Odd ratio 정량 분석 결과, 측두엽(temporal lobe)과 번연계(limbic lobe)에서 혈류가 증가한 환자의 비율이 유의하게 높은 것으로 나타났습니다.
주목할 점은, TNS 이후 혈류 회복이 관찰된 부위가 대부분 환자들의 실제 뇌전증 병소와 일치했다는 사실입니다.
즉, 예를 들어 측두엽에 병소가 있는 DRE 환자들은 측두엽에서 저관류가 관찰되었고, TNS 자극 후에는 그 측두엽 부위에서 혈류가 회복되는 양상을 보였다..라는 맥락으로 이해하시면 좋겠습니다.
이러한 결과는, TNS가 피질(cortical)-피질하(subcortical) 구조를 포함한 뇌전증 네트워크(epileptic network)를 기능적으로 조절 할 수 있음을 시사합니다.
그러니까, TNS는 뇌간(brainstem)에서 대뇌피질(forebrain)까지 이어지는 해부학적·기능적 연결성을 바탕으로,
광범위한 뇌 네트워크에 영향을 주며 항뇌전증 효과(anti-epileptic effect)를 나타낼 수 있다는 가능성을 보여준 연구라고 할 수 있겠습니다.
그림 8. TNS 전후 DRE 환자의 뇌기능 변화.
빨간색은 관류 증가(hyperperfusion), 파란색은 관류 감소(hypoperfusion)를 의미함.
#Healthy (건강한 성인)
▶ 연구 방법
TNS가 다양한 뇌 영역-brainstem, ACC, DLPFC, VMPFC, PCC-의 신경화학적 변화에 미치는 영향을 평가하기 위해, 한 연구에서는 MRS를 활용하여 건강한 성인 남성을 대상으로 실험을 수행하였습니다.
총 32명의 참가자는 실제 TNS 자극과 sham 자극을 무작위 순서로 경험하였으며, 자극은 오른쪽 이마와 턱선/볼 부위에 전극을 부착한 후, 주파수 350 Hz, 전류 강도 3.5 mA, 듀티 사이클 10% 조건으로, 20분간 자극이 적용되었습니다. TNS 후 20-80분 이후 MRS촬영이 이루어졌습니다.
▶ 연구 결과
자극이 끝난 약 60분 후 MRS 측정 결과, DLPFC(배외측 전전두엽 피질)에서 총 크레아틴(total creatine tCr) 농도가 유의하게 감소한 것이 확인되었습니다.
▶연구 시사점
이에 대해서, DLPFC는 집행기능, 주의력, 감정 조절 등 고차원 인지 기능을 담당하는 핵심 뇌 영역으로, 이 결과는 TNS가 전전두엽 피질의 에너지 대사 조절에 선택적으로 관여할 수 있다고 해석했습니다.
하지만, 대부분의 다른 뇌 영역이나 신경화학적 지표에서는 TNS에 의한 유의미한 변화가 관찰되지 않았는데요,
이에 대해 연구팀은, 촬영 시점에 이미 TNS의 효과가 사라졌을 가능성과,
본 연구의 참가자들이 모두 신체적으로 건강하고 신경학적으로 정상인 젊은 성인 남성이었기 때문에, 자극 전의 기저 상태(baseline)가 이미 안정적이었고, 자극에 따른 변화 폭 자체가 작았을 가능성 등을 설명의 근거로 들고 있습니다.
그림 9. TNS 전후 DLPFC 대사 스펙트럼 변화.
baseline은 자극 전, post scan1은 자극 20분 후, post scan 자극 1시간 후 상태를 보여줌.
연구 요약
| 연구 대상자 | TNS 파라미터 | 영상기법 | TNS가 유도한 기능적 뇌 변화 | 관련된 네트워크/영역 |
| 무조짐 편두통 (MO) | 주파수: 60 Hz
자극강도: ≤16 mA
펄스폭: 250 μs
치료기간: 3개월 (하루 20분) | FDG-PET | rACC, OFC 대사 변화
(저대사 -> 대사 증가) | 통증 조절 네트워크
(pain control network) |
| 무조짐 편두통 (MwoA) | 주파수: 60 Hz
자극강도: ≤16 mA
펄스폭: 250 μs
치료기간: 2개월 (하루 20분) | fMRI | 유해 자극 후, 우측 ACC 변화
(과활성 -> 정상화) | 삼차신경 기반통증 처리 네트워크
(trigeminal pain processing network) |
| 장기의식장애 (pDOC) | 주파수: 40 Hz
자극강도: 10-15 mA
펄스폭: 200 μs
치료기간: 1개월 (하루 3시간) | FDG-PET | 해마곁이랑 곁질,
우측 precuneus, 양측 중대상피질 대사 증가 | 기억 및 정보통합 네트워크
(Episodic memory & Information integration) |
| 약물저항성 뇌전증 (DRE) | 주파수: 120 Hz
자극강도: 6-12 mA
펄스폭:0.25 ms
치료기간:20분 | SPECT | 측두엽, 번연계 혈류 증가 | 뇌전증 네트워크
(epileptic network) |
| 건강한 성인 | 주파수: 350 Hz
자극강도: 3.5 mA
자극시간: 20분 | MRS | DLPFC의 total creatine 농도 감소 | 전전두엽 피질 (prefrontal cortex) |
이러한 일련의 연구들을 종합해 보면,
편두통, 뇌전증, 장기의식장애와 같은 병리적 상태에서는, 각기 다른 자극 파라미터 조합으로 TNS를 적용했을 때,
통증 조절 네트워크, 뇌전증 네트워크, 정보 통합 및 기억 관련 네트워크 등 특정 뇌 회로에서 보다 뚜렷한 반응이 나타난다는 것을 알 수 있습니다.
이는 TNS가 기능에 이상이 있는 회로의 재조직화를 통한 회복에 기여할 수 있음을 시사하며, 질환 특이적인 반응성과 함께 자극 파라미터의 최적화가 임상 적용에서 중요할 수 있습니다.
SUMMARY
- TNS는 자극의 주파수, 강도, 펄스폭 등 파라미터에 따라 뇌의 반응 양상과 활성화 영역이 달라집니다.
- 병리 상태의 뇌에서는 특정 네트워크(통증, 기억, 의식 발작 등)에서 보다 뚜렷하고 회복적인 반응이 관찰됩니다.
- 이는 TNS가 손상된 신경회로에 대해 선택적으로 작용하며, 기능적 재조직화나 대사 회복을 유도할 수 있음을 시사합니다. |
용어
삼차신경자극 (Trigeminal nerve stimulation, TNS)
눈썹위신경 (supratrochlear nerve)
안와상신경 (supraorbital nerve)
안와하신경 (infraorbital nerve)
눈가지 (ophthalmic branch)
상악가지 (maxillary branch)
뇌간 (brainstem)
연수 (medulla)
고립로핵 (Nucleus tractus solitarius, NTS)
청색반점 (locus coeruleus, LC)
솔기핵 (raphe nuclei), 등쪽 솔기핵 (dorsal raphe nuclei, DR), 중앙 솔기핵 (median raphe nuclei, MR)
수도관주위 회색질 (periaqueductal gray, PAG)
안와전두피질 (orbitofrontal cortex, OFC)
앞대상피질 (rostral anterior cingulate cortex, rACC)
해마곁이랑 겉질 (parahippocampal cortex)
쐐기앞소엽 (precuneus)
중대상피질 (middle cingulate cortex
변연계 (limbic system)
배외측 전전두엽 피질 (Dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)
북측내측전두엽피질 (Ventromedial prefrontal cortex, VMPFC)
후대상피질 (posterior cingulate cortex, PCC)
무조짐 편두통 (epidodic migraine without aura, MO)
무조짐 편두통 (Migraine without aura, MwoA)
장기의식장애 (Prolonged Disorders of Consciousness, pDOC)
약물저항성 뇌전증 (Drug-resistant epilepsy, DRE)
FDG-PET (양전자단층촬영)
fMRI (기능적 자기공명영상)
SPECT (단일 광자 방출 단층 촬영)
MRS (초고자기장 자기공명분광법)
참고문헌
1. Just, Nathalie, Carl Peteresn, and Rolf Gruetter. "BOLD responses to trigeminal nerve stimulation. "Magnetic resonance imaging 28.8 (2010): 1143-1151.
2. Sclocco, Roberta, et al. "Stimulus frequency modulates brainstem response to respiratory-gated transcutaneous auricular vagus nerve stimulation. "Brain stimulation 13.4 (2020): 970-978.
3. Magis, Delphine, et al. "Cerebral metabolism before and after external trigeminal nerve stimulation in episodic migraine. "Cephalagia 37.9. (2017): 881-891.
4. Russo, Antonio, et al. "Functional changes of the perigenual part of the anterior cingulate cortex after external trigeminal neurostimulation in migraine patients. "Frontiers in neurology 8 (2017): 282.
5. Ma, Haiyun, et al. "Trigeminal nerve stimulation for prolonged disorders of consciousness: A randomized double-blind sham-controlled study. "Brain Stimulation 16.3 (2023): 819-827.
6. Mercante, Beniamina, et al. "Clinical Neurophysiology 132.6 (2021): 1274-1282.
7. Ritland, Bradley M., et al. "Short-term neurochemical effects of transcutaneous trigeminal nerve stimulation using 7T magnetic resonance spectroscopy. "Journal of Neuroimaging 33.2 (2023): 279-288.
TNS 자극 파라미터에 따른 뇌 반응
뇌 영상 연구 기반 분석
앞서 지난 시간에는 삼차신경(Trigeminal Nerve)의 해부학적 경로에 대해 살펴보았는데요,
말초에서 시작된 감각 신호가 삼차신경핵(trigeminal nuclei)을 거쳐 시상(thalamus), 그리고 체감각 피질(somatosensory cortex)로 전달되는 전형적인 상행 경로를 중심으로 설명드렸으며,
이 과정에서 삼차신경은 단순히 감각 정보를 전달하는데 그치지 않고, 동시에 자율신경계나 통증 조절 영역, 그리고 인지·정서 조절과 관련된 다양한 뇌 영역에도 영향을 줄 수 있다는 점을 함께 짚어보았습니다.
그렇다면, 이러한 '구조적 경로'를 실제로 자극했을 때 뇌는 어떤 반응을 보일까요?
이번 장에서는 이 질문을 중심에 두고, 삼차신경자극을 했을 때, (1) 자극 조건에 따라, 그리고 (2) 병리 상태에 따라 뇌 반응이 어떻게 달라지는지를 '기능적 관점'에서, 실제 뇌기능 영상 연구 사례들과 함께 살펴보고자 합니다.
* 다소 생소하거나 어려운 용어들이 등장할 수 있어, 글 하단에 용어를 함께 정리해두었으니 참고해주시면 도움이 될 것 같습니다 :)
자극 파라미터에 따른 뇌 반응 변화
Parameter Dependence
삼차신경 경로는 단순한 해부학적 연결을 넘어서, 실제로 자극했을 때 뇌의 기능적 반응을 유도할 수 있다는 점에서 중요한 의미를 가지는데요, 특히 이러한 기능적 반응은 어떤 자극 조건(parameter)을 적용하느냐에 따라 반응의 강도와 범위가 달라질 수 있습니다.
이에 따라, '최적의 자극 조건'이 존재할 수 있다는 가능성이 여러 연구를 통해 제기되고 있습니다.
#연구1
먼저,삼차신경의 자극 경로와 자극 파라미터에 따른 뇌 반응 차이에 대한 연구부터 소개드리고자 합니다.
▶ 연구 방법
이 연구에서는 마취된 설치류 모델을 이용해, 삼차신경의 말초 가지 중 하나인 안와하 신경(infraorbital nerve, ION)을 직접 전기적으로 자극하고, 그에 따른 기능적 뇌 반응을 fMRI으로 분석하였습니다.
자극 세션은 약 10~12분 동안 진행되었으며, 30초 자극(ON)과 60초 휴식(OFF)을 반복하는 구조로 구성되었습니다.
연구팀은 두 가지 조건에서 실험을 나누어 수행했습니다:
① 주파수 최적화 실험(n=8): 전류는 2mA, 펄스폭은 100 μs로 고정한 상태에서, 주파수를 0.25~12 Hz 사이로 다양하게 변화시켜 반응을 측정하였습니다.
② 전류 강도 최적화 실험(n=13): 주파수는 1 Hz, 펄스폭은 100 μs로 고정하고, 전류 강도를 1~6mA 범위에서 조절하였습니다.
▶ 연구 결과
실험 결과, 모든 자극 조건이 동일한 반응을 유도한 것은 아니었습니다.
실험을 통해 연구팀은 삼차신경 자극에 있어서 최적이 자극 조건이 존재함을 밝혔는데요, 연구팀은 다음과 같은 결론을 도출하였습니다:
- 주파수(frequency): 1 Hz에서 가장 강력하고 재현성 높은 BOLD 반응이 관찰되었습니다. 이보다 높은 주파수에서는 반응이 감소하여 비선형적인 관계를 밝혀냈습니다 [그림 1].
- 자극강도(intensity): 약 1.3 mA 이상의 자극에서만 반응이 명확하게 나타났고, 1.3~3 mA 구간에서는 반응이 포화(plateau) 되었습니다. 그러나 3 mA를 초과할 경우 생리적 불안정성(예: 혈압 저하)과 개체 간 변동성이 커졌습니다 [그림 1].
- 펄스폭(pulse width): 50 μs부터 10 ms까지 다양한 조건을 실험한 결과, 100 μs에서 가장 안정적이고 일관된 반응이 유도되었습니다.
▶ 연구 시사점
이 연구를 통해 우리가 얻을 수 있는 중요한 시사점은 두 가지입니다.
첫째, 삼차신경 말초 자극을 통해 체감각 피질(S1)까지의 기능적 연결 경로가 fMRI 기반으로 확인되었다는 점입니다.
둘째, 삼차신경자극에도 뇌 반응을 효과적으로 유도할 수 있는 '최적의 자극 파라미터 조합'이 존재한다는 사실이 실험적으로 입증되었다는 것입니다.
그림 1. 자극 파라미터에 따른 설치류 수염피질(barrel cortex)의 뇌 반응 변화(BOLD 신호).
왼쪽은 자극 주파수에 따른 반응, 아래쪽은 자극 강도에 따른 반응을 나타냄.
#연구2
▶ 연구 개요
또한, 사람을 대상으로 한 연구에서도 자극 파라미터에 따라 뇌 반응이 달라지는 현상이 관찰된 바 있습니다.
이 연구에서는 삼차신경 자극(TNS)과 직접적으로 동일한 방식은 아니지만, 유사한 자극 기전을 갖는 미주신경자극(taVNS)을 활용하여, 자극 주파수에 따른 뇌간 반응의 민감도를 평가하였습니다.
▶ 연구 방법
총 30명의 건강한 성인을 대상으로, 자극 조건과 sham 조건을 모두 경험하도록 구성된 교차설계가 적용되었고, 전극은 왼쪽 귀의 부위에 부착하여 자극이 전달되었습니다. 사용된 자극은 펄스 폭 300 μs , 주파수는 각각 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz, 100 Hz로 나뉘어 적용되었습니다. 각주파수 조건에서 자극은 8.5분간 지속되었고, 자극 강도는 통증 직전 수준까지 개인화하여 조정되었습니다.
▶ 연구 결과 및 시사점
연구 결과, taVNS는 뇌간의 주요 핵들에서 의미 있는 fMRI 반응을 유도하였으며, 자극 주파수에 따라 뇌간 활성화 반응의 범위와 강도에 뚜렷한 차이가 나타났습니다.
100 Hz 자극은 좌측 연수의 고립로핵(NTS)으로 추정되는 영역에서 가장 강력한 활성화를 유발하였고, 이와 함께 청색반점(LC), 솔기핵(DR/MR), 중뇌 수도관회색질(PAG) 등 모노아민계 및 통증·항상성 조절 네트워크의 핵심 영역에서도 활성이 증가하였습니다.
반면, 2 Hz 자극은 전체적으로 가장 약한 반응을 보였지만, DR과 우측 LC에서는 여전히 sham 조건 대비 유의미한 활성 증가가 관찰되었습니다 [그림 2].
또한 자극 강도에 대한 분석 결과, 저주파(2 Hz)일수록 더 높은 전류 강도를 견딜 수 있었습니다 [그림 3].
이와 같은 결과는 단순히 자극 강도가 높다고 해서 신경자극의 효과가 더 뛰어나는 것이 아니라, 자극 주파수가 뇌간 회로에 미치는 영향이 더 중요한 변수임을 시사합니다. 즉, 뇌간 반응은 자극 강도에 비례하여 단순히 증가하는 것이 아니라, 주파수에 따른 비선형적(nonlinear) 반응 양상을 나타내며, 이는 임상 적용 시 자극 파라미터 최적화의 중요성을 강조하는 근거가 될 수 있습니다.
그림 2. 자극 주파수에 따른 뇌 반응 변화. 왼쪽은 연수(medulla) 영역의 활성도, 오른쪽은 뇌간(brainstem) 활성도를 보여줌
연구 요약
전류: 1-6 mA
펄스폭: 50 μs -10 ms
- 주파수가 높아질수록 반응 감소
(비선형적)
- 3 mA 초가 시 생리적 불안정성
전류: 개인화된 강도
펄스폭: 30 0μs
(NTS, LC, DR, PAG 등)
- 2 Hz는 약하지만 일부 반응 존재
위 연구들의 결과는 TNS의 자극 조건에 따라 삼차신경계의 기능적 반응 양상이 조절될 수 있음을 시사하며, 이런 효과를 극대화하기 위해서는 자극 파라미터에 대한 추가 연구가 중요하다는 점을 다시 한번 강조해 줍니다.
다양한 질환에 따른 뇌 반응 특성
Pathology Dependence
그렇다면 다양한 질환 상태에서는 TNS가 어떤 파라미터로 적용되었으며, 그에 따라 또 어떤 뇌 반응을 유도했을까요?
이번에는 편두통, 장기의식장애, 뇌전증, 건강한 성인을 대상으로 한 뇌 영상 연구들을 통해, 그 반응을 보다 객관적이고 종합적으로 들여다보고자 합니다.
#편두통(Migraine)
삼차신경자극(TNS)은 여러 질환 중에서도 편두통(Migraine) 분야에서 가장 먼저 치료적 가능성이 입증된 사례 중 하나입니다.
▶ 연구 방법
한 연구에서는 무조짐 편두통(epidodic migraine without aura, MO)을 가진 환자 14명과 건강한 대조군 20명을 대상으로, TNS 치료 전후의 뇌 대사 변화와 편두통 완화 정도를 분석하였습니다.
연구에 참여한 환자들은 이마 부위에 위치한 안신경(supratrochlear nerve)과 상안 신경(supraorbital nerve) 양측을 하루 20분씩, 총 3개월간 자극받았으며, 사용된 자극 파라미터는 펄스폭 250 μs , 주파수 60 Hz, 최대 전류 강도 16 mA였습니다.
▶ 연구 결과 및 시사점
치료 효과는 편두통 다이어리 기록을 바탕으로 평가되었고, 3개월 치료 후에 발작 횟수(Number of attacks)와 중증 발작(Severve attack)의 유의미한 감소가 관찰되었으며, 편두통 발생일(migraine days)은 감소 경향만 나타났습니다.
기능적 뇌 변화는 FDG-PET을 통해 평가되었으며, 치료 전 MO 환자들은 대조군에 비해, 안와전두피질(OFC)과 앞대상회(rACC)를 포함한 전측-측두엽 영역에서 현저한 저대사 상태(hypometabolism)를 보였습니다 [그림 4]. 그러나 3개월간의 eTNS 치료 후에는 이러한 저대사 상태가 뚜렷이 개선되었으며, 특히 OFC에서 통계적으로 유의미한 대사 증가가 확인되었습니다 [그림 4].
추가 분석으로, 연구팀은 TNS가 단회 자극만으로는 유의한 뇌 대사 변화를 이끌어내기에 충분하지 않으며, 3개월간 지속적이고 누적적인 치료를 통해서만 의미 있는 변화가 나타난다는 점도 확인했습니다 [그림 4]. 이를 통해, TNS는 단기적인 효과보다는 중추신경계 조절(slow central neuromodulatory effect)을 유도할 가능성이 크다고 해석했습니다.
요약하면, 연구팀은 이러한 결과들을 다음과 같이 해석했는데요,
TNS는 단지 편두통의 임상적 치료 효과뿐만 아니라, 기능적으로 통증 조절 네트워크(pain control network)에 작용했음을 뒷받침한다는 점입니다.
특히, rACC는 통증 조절 회로(pain control circuit), OFC는 통증의 인지적 조절(cognitive modulation of pain)에 관여하는 영역인데, 이들 영역의 저대사가 회복되었다는 것은, TNS가 손상된 top-down antinociceptive pathway를 부분적으로 회복시켰음을 시사하는 결과입니다.
그림 4. TNS 전후 Mo 환자의 뇌 기능 변화.
왼쪽은 건강한 대조군과 비교한 TNS 전 (baseline)의 저대사 영역, 오른쪽은 3개월 치료 후 대사 회복 양상 (PET1: baseline, PET2: 1시간 후, PET3: 3개월 후)을 보여줌.
#편두통(Migraine) (2)
▶ 연구 방법
또 다른 편두통 연구도 있었는데요, 무조짐 편두통(Migraine without aura, MwoA) 환자 20명과 건강한 대조군 16명을 대상으로, TNS 전후의 기능적 뇌 반응 변화를 fMRI을 통해 분석하였습니다.
이 연구에서는, 51도의 유해 열 자극(thermal noxious stimulation, THS)을 통해 통증 반응을 유도한 뒤, TNS 전후에 따른 뇌의 BOLD 반응을 측정하였습니다. 환자들은 이마 부위의 눈썹위신경과 안와상신경을 양측 자극하는 방식으로 하루 20분씩, 총 2개월간 TNS 치료를 받았으며, 사용된 자극 파라미터는 주파수 60 Hz, 최대 전류 강도 16 mA였습니다.
▶ 연구 결과
치료 효과는 편두통 다이어리와 관련 설문지를 기반으로 평가되었고,
치료 전과 비교하여 2개월 치료 후, 편두통 발작 빈도(migraine attacks, migraine days)와 급성 약물 복용 횟수(rescue medication)가 유의미하게 감소하였습니다 [그림 5].
또한 통증 강도 (VAS)와 삶의 질 관련 지표인 HIT-6 점수에서도 통계적으로 유의한 개선이 나타났지만, NRS 점수에서는 유의미한 차이가 확인되지 않았습니다.
기능적 뇌 반응의 변화는 특히 대상피질(ACC)에서 두드러졌는데, 치료 전 MwoA 환자들은 유해 열 자극을 받았을 때, 건강한 대조군에 비해 우측 ACC(perigenual part)에서 과도하게 증가된 BOLD 반응을 보였는데요, 2개월간의 TNS 치료 이후에는 이 과활성 상태가 뚜렷하게 정상화된 것으로 나타났습니다 [그림 5].
▶ 연구 시사점
연구팀은 이러한 결과를 바탕으로,
MwoA 환자들이 삼차신경 기반 통증 처리 네트워크(trigeminal pain processing network)에서 기능적 이상을 보이고 있으며, TNS가 이 회로에 기능적 재조직화(functional reorganization)를 유도할 수 있는 것으로 해석했습니다.
특히 ACC는 통증의 정서적 평가(emotional appraisal of pain)와 주의 조절(attentional regulation)에 핵심적인 역할을 하는 영역으로, 이번 연구는 TNS의 임상적 의미가 크다고 볼 수 있겠습니다.
그림 5. TNS 전후 MwoA 환자의 변화.
왼쪽은 치료 효과(두통발작 빈도, 두통발생 일수, 약물 복용량), 오른쪽은 우측 ACC의 BOLD 반응 변화를 나타냄.
#장기의식장애 (Prolonged Disorders of Consciousness, pDOC)
의식장애(Disorders of Consciousness, DoC)는 중증 뇌 손상 이후 흔히 발생하는 합병증입니다. 특히 혼수상태(coma)가 28일 이상 지속될 경우, 이를 장기의식장애(Prolonged DoC, pDOC)로 분류하게 됩니다.
▶ 연구 방법
이에 대해 Ma 연구팀은 TNS가 pDOC 화자의 회복에 미치는 효과를 평가하기 위해, 전향적·무작위· 이중맹검· 대조군 방식의 임상 연구를 수행하였습니다. 연구에는 총 60명의 pDOC 환자가 참여하였으며, 무작위로 TNS 그룹과 sham 그룹에 배정되었습니다.
자극은 삼차신경의 눈가지(opthalmic branch)와 상악가지(maxillary branch)를 타겟으로 하였고, 사용된 파라미터는 다음과 같습니다: 자극강도 10-15 mA (안전 범위 내 개별 조정), 주파수 40 Hz, 펄스폭 200 μs, 듀티 사이클 30초 on / 30초 off, 치료 시간은 하루 3시간, 주 5일, 총 4주간 진행.
▶ 연구 결과 및 시사점
임상적 효과는 의식수준을 평가할 수 있는 설문지인 CRS-R(Coma Recovery Scale-Revised)와 GCS(Glasgow Coma Scale)을 통해 평가되었는데, TNS 그룹은 치료 2주 차부터 CRS-R 점수에서 통계적으로 유의한 개선을 보였으며, 이 효과는 12주 추적 관찰 종료 시점까지 꾸준히 유지되었습니다.
또한 GCS 점수는 4주 차부터 유의미한 상승을 보였고, 이후에도 점진적인 향상을 나타냈습니다 [그림 6].
기능적 뇌 변화는 FDG-PET을 통해 분석되었으며, TNS 치료 2주 후 우측 해마곁이랑 곁질(parahippocampal cortex), 우측 쐐기앞소엽(precuneus), 양측 중대상피질(middle cingulate cortex)에서 유의한 대사 증가가 관찰되었습니다. 반대로, sham 그룹에서는 전반적인 뇌 영역에서 오히려 대사 저하가 나타났습니다 [그림 7].
특히 우측 해마회의 대사 증가량과 GCS 점수 향상 간에는 유의미한 상관관계가 확인되었는데요, 이는 뇌의 대사적 활성화가 의식 회복과 기능적으로 밀접하게 연결되어 있음을 강하게 시사합니다.
주목할 점은, TNS 치료로 활성화된 이들 뇌 영역이 모두 고차 인지와 기억 처리에 핵심적인 역할을 한다는 사실입니다.
precuneus와 해마곁이랑은 에피소드 기억(episodic memory)을 포함한 기억 처리 기능에, 중대상피질은 다양한 감각 및 인지 정보를 통합하여 주의, 자극 반응성, 의식 유지 등 고차 인지 기능을 조절하는 데 관여합니다.
따라서 이러한 핵심 영역들의 기능적 회복과 임상 지표의 동반 개선은, TNS가 대뇌 피질과 번연계(limbic system)의 활성화를 통해 pDOC 환자의 임상적 회복을 유도할 수 있음을 보여주는 중요한 근거라고 할 수 있겠습니다.
그림 6. TNS 전후 pDOC 환자의 임상 평가 변화.
왼쪽은 GCS점수, 오른쪽은 CRS-R 점수의 변화를 보여줌.
그림 7. TNS 전후 pDOC 환자의 뇌기능 변화.
왼쪽은 과활성 영역(hypermetabolism), 오른쪽은 저대사 영역(hypometabolism)을 나타냄.
#Epilepsy (뇌전증)
TNS는 약물치료가 어려운 뇌전증(drug-resistant epilepsy, DRE) 환자들에게 기존의 수술적 치료나 미주 신경자극술(VNS)에 대한 비침습적 대안으로 제시되고 있습니다.
▶ 연구 방법
관련 연구에서는, DRE 환자 10명을 대상으로 TNS 자극 전후의 뇌 혈류 변화를 평가하기 위해 SPECT 검사를 시행하였습니다.
자극은 양측 안와하신경(infraorbital nerve)에 20분간 적용되었고, 펄스폭 0.25 μs, 주파수 120 Hz 자극 파라미터가 사용되었습니다. 자극 강도는 각 환자가 불편함 없이 견딜 수 있는 최대 수준으로 설정되었습니다. (대부분 6-12 mA 범위)
▶ 연구 결과 및 시사점
연구에 참여한 환자들의 뇌전증 병소(epileptic focus)는 주로 다음과 같은 영역에 분포하고 있었습니다:
측두엽(temporal lobe): 60%, 전두엽(frontal lobe): 20%, 전두-측두엽(fronto-temporal): 10%, 측두-후두엽(temporo-occipital): 10%
기저선(baseline) SPECT 영상에서는, 모든 환자에게서 국소 또는 전반적인 뇌 저관류(cerebral hypoperfusion)가 관찰되었습니다.
하지만 TNS 자극 후에는 70% 환자에서 저관류 점수가 감소함과 동시에, 피질 전반에서 추적자 섭취(tracer uptake)가 증가하는 양상이 나타났습니다 [그림 8].
특히 Odd ratio 정량 분석 결과, 측두엽(temporal lobe)과 번연계(limbic lobe)에서 혈류가 증가한 환자의 비율이 유의하게 높은 것으로 나타났습니다.
주목할 점은, TNS 이후 혈류 회복이 관찰된 부위가 대부분 환자들의 실제 뇌전증 병소와 일치했다는 사실입니다.
즉, 예를 들어 측두엽에 병소가 있는 DRE 환자들은 측두엽에서 저관류가 관찰되었고, TNS 자극 후에는 그 측두엽 부위에서 혈류가 회복되는 양상을 보였다..라는 맥락으로 이해하시면 좋겠습니다.
이러한 결과는, TNS가 피질(cortical)-피질하(subcortical) 구조를 포함한 뇌전증 네트워크(epileptic network)를 기능적으로 조절 할 수 있음을 시사합니다.
그러니까, TNS는 뇌간(brainstem)에서 대뇌피질(forebrain)까지 이어지는 해부학적·기능적 연결성을 바탕으로,
광범위한 뇌 네트워크에 영향을 주며 항뇌전증 효과(anti-epileptic effect)를 나타낼 수 있다는 가능성을 보여준 연구라고 할 수 있겠습니다.
그림 8. TNS 전후 DRE 환자의 뇌기능 변화.
빨간색은 관류 증가(hyperperfusion), 파란색은 관류 감소(hypoperfusion)를 의미함.
#Healthy (건강한 성인)
▶ 연구 방법
TNS가 다양한 뇌 영역-brainstem, ACC, DLPFC, VMPFC, PCC-의 신경화학적 변화에 미치는 영향을 평가하기 위해, 한 연구에서는 MRS를 활용하여 건강한 성인 남성을 대상으로 실험을 수행하였습니다.
총 32명의 참가자는 실제 TNS 자극과 sham 자극을 무작위 순서로 경험하였으며, 자극은 오른쪽 이마와 턱선/볼 부위에 전극을 부착한 후, 주파수 350 Hz, 전류 강도 3.5 mA, 듀티 사이클 10% 조건으로, 20분간 자극이 적용되었습니다. TNS 후 20-80분 이후 MRS촬영이 이루어졌습니다.
▶ 연구 결과
자극이 끝난 약 60분 후 MRS 측정 결과, DLPFC(배외측 전전두엽 피질)에서 총 크레아틴(total creatine tCr) 농도가 유의하게 감소한 것이 확인되었습니다.
▶연구 시사점
이에 대해서, DLPFC는 집행기능, 주의력, 감정 조절 등 고차원 인지 기능을 담당하는 핵심 뇌 영역으로, 이 결과는 TNS가 전전두엽 피질의 에너지 대사 조절에 선택적으로 관여할 수 있다고 해석했습니다.
하지만, 대부분의 다른 뇌 영역이나 신경화학적 지표에서는 TNS에 의한 유의미한 변화가 관찰되지 않았는데요,
이에 대해 연구팀은, 촬영 시점에 이미 TNS의 효과가 사라졌을 가능성과,
본 연구의 참가자들이 모두 신체적으로 건강하고 신경학적으로 정상인 젊은 성인 남성이었기 때문에, 자극 전의 기저 상태(baseline)가 이미 안정적이었고, 자극에 따른 변화 폭 자체가 작았을 가능성 등을 설명의 근거로 들고 있습니다.
그림 9. TNS 전후 DLPFC 대사 스펙트럼 변화.
baseline은 자극 전, post scan1은 자극 20분 후, post scan 자극 1시간 후 상태를 보여줌.
연구 요약
자극강도: ≤16 mA
펄스폭: 250 μs
치료기간: 3개월 (하루 20분)
(저대사 -> 대사 증가)
(pain control network)
자극강도: ≤16 mA
펄스폭: 250 μs
치료기간: 2개월 (하루 20분)
(과활성 -> 정상화)
(trigeminal pain processing network)
자극강도: 10-15 mA
펄스폭: 200 μs
치료기간: 1개월 (하루 3시간)
우측 precuneus, 양측 중대상피질 대사 증가
(Episodic memory & Information integration)
자극강도: 6-12 mA
펄스폭:0.25 ms
치료기간:20분
(epileptic network)
자극강도: 3.5 mA
자극시간: 20분
이러한 일련의 연구들을 종합해 보면,
편두통, 뇌전증, 장기의식장애와 같은 병리적 상태에서는, 각기 다른 자극 파라미터 조합으로 TNS를 적용했을 때,
통증 조절 네트워크, 뇌전증 네트워크, 정보 통합 및 기억 관련 네트워크 등 특정 뇌 회로에서 보다 뚜렷한 반응이 나타난다는 것을 알 수 있습니다.
이는 TNS가 기능에 이상이 있는 회로의 재조직화를 통한 회복에 기여할 수 있음을 시사하며, 질환 특이적인 반응성과 함께 자극 파라미터의 최적화가 임상 적용에서 중요할 수 있습니다.
SUMMARY
- 병리 상태의 뇌에서는 특정 네트워크(통증, 기억, 의식 발작 등)에서 보다 뚜렷하고 회복적인 반응이 관찰됩니다.
- 이는 TNS가 손상된 신경회로에 대해 선택적으로 작용하며, 기능적 재조직화나 대사 회복을 유도할 수 있음을 시사합니다.
삼차신경자극 (Trigeminal nerve stimulation, TNS)
눈썹위신경 (supratrochlear nerve)
안와상신경 (supraorbital nerve)
안와하신경 (infraorbital nerve)
눈가지 (ophthalmic branch)
상악가지 (maxillary branch)
뇌간 (brainstem)
연수 (medulla)
고립로핵 (Nucleus tractus solitarius, NTS)
청색반점 (locus coeruleus, LC)
솔기핵 (raphe nuclei), 등쪽 솔기핵 (dorsal raphe nuclei, DR), 중앙 솔기핵 (median raphe nuclei, MR)
수도관주위 회색질 (periaqueductal gray, PAG)
안와전두피질 (orbitofrontal cortex, OFC)
앞대상피질 (rostral anterior cingulate cortex, rACC)
해마곁이랑 겉질 (parahippocampal cortex)
쐐기앞소엽 (precuneus)
중대상피질 (middle cingulate cortex
변연계 (limbic system)
배외측 전전두엽 피질 (Dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)
북측내측전두엽피질 (Ventromedial prefrontal cortex, VMPFC)
후대상피질 (posterior cingulate cortex, PCC)
무조짐 편두통 (epidodic migraine without aura, MO)
무조짐 편두통 (Migraine without aura, MwoA)
장기의식장애 (Prolonged Disorders of Consciousness, pDOC)
약물저항성 뇌전증 (Drug-resistant epilepsy, DRE)
FDG-PET (양전자단층촬영)
fMRI (기능적 자기공명영상)
SPECT (단일 광자 방출 단층 촬영)
MRS (초고자기장 자기공명분광법)
1. Just, Nathalie, Carl Peteresn, and Rolf Gruetter. "BOLD responses to trigeminal nerve stimulation. "Magnetic resonance imaging 28.8 (2010): 1143-1151.
2. Sclocco, Roberta, et al. "Stimulus frequency modulates brainstem response to respiratory-gated transcutaneous auricular vagus nerve stimulation. "Brain stimulation 13.4 (2020): 970-978.
3. Magis, Delphine, et al. "Cerebral metabolism before and after external trigeminal nerve stimulation in episodic migraine. "Cephalagia 37.9. (2017): 881-891.
4. Russo, Antonio, et al. "Functional changes of the perigenual part of the anterior cingulate cortex after external trigeminal neurostimulation in migraine patients. "Frontiers in neurology 8 (2017): 282.
5. Ma, Haiyun, et al. "Trigeminal nerve stimulation for prolonged disorders of consciousness: A randomized double-blind sham-controlled study. "Brain Stimulation 16.3 (2023): 819-827.
6. Mercante, Beniamina, et al. "Clinical Neurophysiology 132.6 (2021): 1274-1282.
7. Ritland, Bradley M., et al. "Short-term neurochemical effects of transcutaneous trigeminal nerve stimulation using 7T magnetic resonance spectroscopy. "Journal of Neuroimaging 33.2 (2023): 279-288.