수면은 삶에서 상당한 비중을 차지하며 건강한 삶을 위해 반드시 필요한 활동으로, 수면 중 발생하는 다양한 생리학적 현상에 대한 연구를 통해 수면의 역할이 하나씩 밝혀지면서 수면의 중요성이 더욱 강조되고 있습니다.
0. 수면의 주요 역할
A. 뇌 기능 유지 및 회복
a. 시냅스 항상성 유지 - 연결 정리
b. 기억 통합 - 기억의 고정화 및 재구성을 통한 공고화
c. 감정 조절 회로 안정화
B. 뇌 대사물질 청소
a. Glymphatic system 활성화 - 뇌척수액 유동성 증가를 통한 β -amyloid, tau protein 등 독성 물질 제거
C. 세포 / 분자 수준의 회복
a. 세포 유지 및 재구성, 손상 회복에 필요한 RNA 전사 및 단백질 합성 증가
b. 활동 시 소비하는 콜레스테롤, 단백질, 소포체 등의 저장
D. 생리적 향상성 유지
a. 자율신경계 재조정 - 체온, 호흡, 심박수 등의 조절
b. 면역 기능 조절 - 사이토카인 분비, 면역 세포 활성화
c. 내분비 조절 - 멜라토닌, 성장호르몬, 코르티졸 등의 호르몬 일주기 조절
E. 신체 회복 및 성장
오늘 게시글에서는 건강한 내일을 위한 휴식과 재정비, 발달에 중요한 역할을 하는 수면을 조절하는 신경생리학적 기전에 대해 다뤄보고자 합니다.
1. 수면-각성 조절 작용 모델 (Flip-flop switch model of sleep-wake regulation)
[그림 1. 수면-각성 조절 Flip-flop switch model]
수면의 다양한 역할만큼이나 다양한 뇌 영역과 신경전달물질 및 호르몬에 의해서 조절이 이루어지고 있습니다. 또한, 수면 조절은 독립적으로 이루어지지 않으며, 수면 유도 시스템과 각성 조절 시스템 간의 길항작용으로 상호의존적으로 작용하여 조절이 됩니다.
Flip-flop switch model은 이러한 수면과 각성 조절 시스템 간의 길항작용을 설명한 신경 생리활동 모델로 주요 뇌 영역으로 복외측시각교차전핵(ventrolateral preoptic necleus, VLPO)과 시상하부(Hypothalamus)와 망상활성계(RAS, Reticular Activating System), 주요 신경전달물질로 오렉신(Orexin, hypocretin)과 GABA를 중심으로 수면-각성 조절 기전을 설명합니다(그림1).
[그림 2. 수면-각성 조절 주요 뇌 영역]
망상활성계는 뇌간(brainstem)의 중앙에 위치한 망상체(reticular formation)를 중심으로 구성된 신경 네트워크로 각성과 관련된 각종 신경전달물질(dopamine, morepinephrine, serotonin, histamine, acetylcholine, glutamate)의 분비와 관련된 신경핵이 포함되어 뇌 전체의 각성(arousal) 및 의식(consciousness)의 유지와 주의 집중(attention), 감각 정보의 여과 및 전달을 조절하는 중추입니다(그림 2).
시상하부는 대사과정과 자율신경계 조절의 중추로 생리활동에 필요한 다양한 뇌하수체 호르몬의 분비 조절 및 체온, 공복, 갈증, 피로, 수면, 일주기 리듬(Circadian rhythm) 조절에 관여합니다. 수면-각성 조절에는 시상하부의 시교차상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN)과 시상하부 측면핵(Lateral hypothalamic nuclei, LHN)이 주요하게 작용하며, SCN은 일주기 리듬 조절의 중추로 LHN를 구성하는 오렉신 뉴런을 활성화하여 오렉신의 분비를 촉진합니다(그림 2).
VLPO는 시상하부의 앞부분과 시각 교차(Optic chiasm) 측면 사이에 위치한 신경핵으로 80%가량이 GABA를 분비하는 뉴런으로 구성되어 있으며 주로 비렘수면(non-rapid eye movement sleep, NREM) 중에 활성 됩니다. VLPO는 수면을 유도하는 중추적인 기능을 수행하며 수면과 각성의 상태변화에 주요하게 작용합니다(그림 2).
[그림 3. 수면-각성 조절을 위한 오렉신의 상호작용 기전]
Flip-flop switch model에서 각성 기전은 시상하부에 의해 분비된 오렉신이 RAS의 활성을 촉진하고, RAS에서 각종 신경전달물질에 의한 Ascending Arousal System (Choliergic pathway, Monoaminergic pathway)을 조절하여 각성을 유도하고 유지할 수 있게 조절합니다. 이때, norepinephrine, acetylcholine에 의한 VLPO 억제도 동반됩니다. 반대로, 수면 시에는 VLPO에서 GABA와 Galanin을 분비하여 오렉신 뉴런과 RAS의 활성을 억제하여 각성을 낮추고 수면을 유도하며 유지하게 됩니다(그림1, 그림3).
2. 수면-각성 조절의 일주기 리듬 (Circadian rhythm)
[그림 4. 일주기 리듬에 따른 낮과 밤이 수면-각성 조절 기전]
수면 조절 시스템과 각성 조절 시스템의 길항작용은 하루 중에 주기적으로 활성과 억제가 반복되면서 낮에는 활동을 하고 밤에는 수면을 취할 수 있게 합니다. 이렇게 약 하루의 주기로 나타나는 생리적, 행동적 변화를 일주기 리듬이라고 하며, 수면과 각성이 주기적으로 나타나는 것 또한 일주기 리듬에 포함됩니다.
앞서 오렉신 분비에 관여하는 것으로 언급된 시상하부의 SCN은 일주기 리듬을 조절하는 중추로 생체시계의 역할을 합니다. SCN의 일주기 조절 기능은 눈을 통해 들어오는 빛 자극에 의해 주요하게 영향을 받습니다. 낮 시간에 빛자극이 들어오게 되면 SCN은 오렉신의 분비를 촉진하며, 송과체(Pineal gland, PG)에서의 멜라토닌 생성을 억제하여 각성이 유지되도록 합니다. 각성이 유지되는 낮 시간 동안에 전두엽을 비롯한 뇌의 신경 활동량이 많아지게 되고, 신경활동을 위해 ATP가 소모되면서 부산물로 아데노신이 축적되게 됩니다. 아데노신은 수면압력(누적된 수면 욕구)을 증가시키는 주요 물질로 활동하는 시간이 늘어날수록 아데노신이 축적되어 점진적으로 수면압력이 형성됩니다(그림 4 (좌)).
낮에서 밤으로 시간이 경과됨에 따라 빛 자극이 줄어들면서 오렉신의 분비는 줄어들게 되고 PG에서 멜라토닌의 생성이 재개되게 됩니다. 축적된 아데노신은 VLPO에서의 GABA와 Galanin의 분비를 촉진하는 역할을 하고, GABA와 Galanin, 멜라토닌은 RAS를 억제하여 각성을 낮추고 수면을 유도하게 됩니다. 수면 동안에는 대체로 낮은 각성이 유지되며, 축적된 아데노신이 분해되어 수면 압력이 해소되게 됩니다(그림 4(우)).
3. 과각성(Hyperarousal)과 수면장애
[그림 5. 수면-각성 조절 불균형에 의한 수면장애 발생 기전]
수면관련 일주기 리듬의 불균형이 지속적으로 발생할 시 고착화되어 불면증을 유발할 수 있습니다. 불면증을 유발하는 다양한 원인 중에 뇌의 과각성에 의해 발생하는 불면증을 설명하는 가설이 있습니다. 과각성 모델은 외부의 과도한 스트레스 등으로 인해 수면이 필요한 밤까지 각성 조절 시스템의 활성이 비정상적으로 유지되어 (고주파 EEG 성분 증가, 감각 정보 처리 증가, REM, EEG arousal 증가 등의 현상) 정상적인 수면이 어려워지고, 이러한 수면문제에 대한 경험이 부정적인 심리적 요인을 작용하면서 과각성과의 악순환을 반복하여 고착화되어 불면증을 유발한다는 모델입니다 (그림 5).
과각성 모델을 일주기 리듬 측면에서 다시 적용해 보면, 수면이 필요한 밤중에 각성 조절 시스템(RAS EMD)의 활성이 유지되어 수면 유도가 어려워지고, 수면 중 뇌 활성에 의해 수면 압력 및 아데노신의 해소가 정상적으로 이뤄지지 않게 됩니다. 수면 중에 해소되지 않은 아데노신은 낮 동안에 RAS의 활성을 억제하여 불완전한 각성을 유도하게 되고, 불완전한 각성에 의한 뇌 활동 저하로 낮 동안에 정상적인 수면 압력 형성이 이뤄지지 않아 다시 수면을 어렵게 하는 악순환으로 반복되어 일주기 리듬의 불균형을 유발하게 됩니다 (그림 5).
이렇듯 수면-각성 조절은 상호의존적으로 밀접하게 작용하여, 올바른 인지 활동과 건강한 수면을 위해서는 수면과 각성 간의 균형을 통해 건강한 일주기 리듬을 유지하는 것이 중요합니다. 삼차신경 자극 기술 연구에서 밝혀진 TNS의 신경 조절 경로는 RAS를 비롯한 각성 조절 시스템 및 GABA를 비롯한 억제성 신경 시스템의 경로를 공유하고 있으며, 삼차신경 자극이 이러한 경로를 따라 작용하여 신경 활동 안정화에 도움을 주어 수면과 각성 조절에 영향을 주는 것으로 작용 기전을 설명하고 있습니다.
이번 글에서는 수면과 각성 조절에 관여하는 주요 뇌 영역과 신경전달물질을 중심으로 수면-각성 조절 기전과 일주기 리듬, 수면장애까지의 이론을 정리하여 보았습니다. 본 게시글이 수면과 집중에 대한 삼차신경 자극 기술의 배경을 이해하는 데 있어 부족하나마 조금이라도 도움이 되었으면 합니다.
* 수면과 각성은 매우 복잡한 활동으로 세부적으로 관여하는 신경 활동은 더욱더 다양합니다. 수면이 유지되는 동안 수면 단계에 따라 다른 뇌 영역이 활성화되며, 각 수면 단계의 기능과 조절 기전에 대한 연구가 아직 계속 진행되고 있는 분야입니다. 또한, 각성 조절 시스템도 각 신경전달물질 (dopamine, norepinephrine, serotonin, histamine, acetylcholine, glutamate) 별로 각성 조절을 위한 신경 경로가 있으며, 각성, 집중, 인지기능 등 기능에 따른 각 신경 경로의 역할에 대한 세부 연구가 진행되고 있습니다.
각각의 세부 연구에 대해서는 추후 다른 게시글을 통해 다뤄보도록 하겠습니다.
[1] Riemann, D., Spiegelhalder, K.,Feige,B.,Voderholzer,U., Berger,M., Perlis, M., & Nissen, C.(2010). The hyperarousal model of insomnia: a review of the concept and its evidence. Sleep medicine reviews, 14(1), 19-31.
[2] Sakurai, T. (2007). The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nature Reviews Neuroscience, 8(3), 171-181.
[3] Scammell, T. E., & Saper, C.B. (2007). Orexins: looking forward to sleep, back at addiction. Nature medicine, 13(2), 126-128.
[4] Silk, T. J. (2019). New frontiers: neurobiology of sleep in ADHD. In Sleep and ADHD (pp. 331-353). Academic Press.
수면은 삶에서 상당한 비중을 차지하며 건강한 삶을 위해 반드시 필요한 활동으로, 수면 중 발생하는 다양한 생리학적 현상에 대한 연구를 통해 수면의 역할이 하나씩 밝혀지면서 수면의 중요성이 더욱 강조되고 있습니다.
0. 수면의 주요 역할
A. 뇌 기능 유지 및 회복
a. 시냅스 항상성 유지 - 연결 정리
b. 기억 통합 - 기억의 고정화 및 재구성을 통한 공고화
c. 감정 조절 회로 안정화
B. 뇌 대사물질 청소
a. Glymphatic system 활성화 - 뇌척수액 유동성 증가를 통한 β -amyloid, tau protein 등 독성 물질 제거
C. 세포 / 분자 수준의 회복
a. 세포 유지 및 재구성, 손상 회복에 필요한 RNA 전사 및 단백질 합성 증가
b. 활동 시 소비하는 콜레스테롤, 단백질, 소포체 등의 저장
D. 생리적 향상성 유지
a. 자율신경계 재조정 - 체온, 호흡, 심박수 등의 조절
b. 면역 기능 조절 - 사이토카인 분비, 면역 세포 활성화
c. 내분비 조절 - 멜라토닌, 성장호르몬, 코르티졸 등의 호르몬 일주기 조절
E. 신체 회복 및 성장
오늘 게시글에서는 건강한 내일을 위한 휴식과 재정비, 발달에 중요한 역할을 하는 수면을 조절하는 신경생리학적 기전에 대해 다뤄보고자 합니다.
1. 수면-각성 조절 작용 모델 (Flip-flop switch model of sleep-wake regulation)
[그림 1. 수면-각성 조절 Flip-flop switch model]
수면의 다양한 역할만큼이나 다양한 뇌 영역과 신경전달물질 및 호르몬에 의해서 조절이 이루어지고 있습니다. 또한, 수면 조절은 독립적으로 이루어지지 않으며, 수면 유도 시스템과 각성 조절 시스템 간의 길항작용으로 상호의존적으로 작용하여 조절이 됩니다.
Flip-flop switch model은 이러한 수면과 각성 조절 시스템 간의 길항작용을 설명한 신경 생리활동 모델로 주요 뇌 영역으로 복외측시각교차전핵(ventrolateral preoptic necleus, VLPO)과 시상하부(Hypothalamus)와 망상활성계(RAS, Reticular Activating System), 주요 신경전달물질로 오렉신(Orexin, hypocretin)과 GABA를 중심으로 수면-각성 조절 기전을 설명합니다(그림1).
[그림 2. 수면-각성 조절 주요 뇌 영역]
망상활성계는 뇌간(brainstem)의 중앙에 위치한 망상체(reticular formation)를 중심으로 구성된 신경 네트워크로 각성과 관련된 각종 신경전달물질(dopamine, morepinephrine, serotonin, histamine, acetylcholine, glutamate)의 분비와 관련된 신경핵이 포함되어 뇌 전체의 각성(arousal) 및 의식(consciousness)의 유지와 주의 집중(attention), 감각 정보의 여과 및 전달을 조절하는 중추입니다(그림 2).
시상하부는 대사과정과 자율신경계 조절의 중추로 생리활동에 필요한 다양한 뇌하수체 호르몬의 분비 조절 및 체온, 공복, 갈증, 피로, 수면, 일주기 리듬(Circadian rhythm) 조절에 관여합니다. 수면-각성 조절에는 시상하부의 시교차상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN)과 시상하부 측면핵(Lateral hypothalamic nuclei, LHN)이 주요하게 작용하며, SCN은 일주기 리듬 조절의 중추로 LHN를 구성하는 오렉신 뉴런을 활성화하여 오렉신의 분비를 촉진합니다(그림 2).
VLPO는 시상하부의 앞부분과 시각 교차(Optic chiasm) 측면 사이에 위치한 신경핵으로 80%가량이 GABA를 분비하는 뉴런으로 구성되어 있으며 주로 비렘수면(non-rapid eye movement sleep, NREM) 중에 활성 됩니다. VLPO는 수면을 유도하는 중추적인 기능을 수행하며 수면과 각성의 상태변화에 주요하게 작용합니다(그림 2).
[그림 3. 수면-각성 조절을 위한 오렉신의 상호작용 기전]
Flip-flop switch model에서 각성 기전은 시상하부에 의해 분비된 오렉신이 RAS의 활성을 촉진하고, RAS에서 각종 신경전달물질에 의한 Ascending Arousal System (Choliergic pathway, Monoaminergic pathway)을 조절하여 각성을 유도하고 유지할 수 있게 조절합니다. 이때, norepinephrine, acetylcholine에 의한 VLPO 억제도 동반됩니다. 반대로, 수면 시에는 VLPO에서 GABA와 Galanin을 분비하여 오렉신 뉴런과 RAS의 활성을 억제하여 각성을 낮추고 수면을 유도하며 유지하게 됩니다(그림1, 그림3).
2. 수면-각성 조절의 일주기 리듬 (Circadian rhythm)
[그림 4. 일주기 리듬에 따른 낮과 밤이 수면-각성 조절 기전]
수면 조절 시스템과 각성 조절 시스템의 길항작용은 하루 중에 주기적으로 활성과 억제가 반복되면서 낮에는 활동을 하고 밤에는 수면을 취할 수 있게 합니다. 이렇게 약 하루의 주기로 나타나는 생리적, 행동적 변화를 일주기 리듬이라고 하며, 수면과 각성이 주기적으로 나타나는 것 또한 일주기 리듬에 포함됩니다.
앞서 오렉신 분비에 관여하는 것으로 언급된 시상하부의 SCN은 일주기 리듬을 조절하는 중추로 생체시계의 역할을 합니다. SCN의 일주기 조절 기능은 눈을 통해 들어오는 빛 자극에 의해 주요하게 영향을 받습니다. 낮 시간에 빛자극이 들어오게 되면 SCN은 오렉신의 분비를 촉진하며, 송과체(Pineal gland, PG)에서의 멜라토닌 생성을 억제하여 각성이 유지되도록 합니다. 각성이 유지되는 낮 시간 동안에 전두엽을 비롯한 뇌의 신경 활동량이 많아지게 되고, 신경활동을 위해 ATP가 소모되면서 부산물로 아데노신이 축적되게 됩니다. 아데노신은 수면압력(누적된 수면 욕구)을 증가시키는 주요 물질로 활동하는 시간이 늘어날수록 아데노신이 축적되어 점진적으로 수면압력이 형성됩니다(그림 4 (좌)).
낮에서 밤으로 시간이 경과됨에 따라 빛 자극이 줄어들면서 오렉신의 분비는 줄어들게 되고 PG에서 멜라토닌의 생성이 재개되게 됩니다. 축적된 아데노신은 VLPO에서의 GABA와 Galanin의 분비를 촉진하는 역할을 하고, GABA와 Galanin, 멜라토닌은 RAS를 억제하여 각성을 낮추고 수면을 유도하게 됩니다. 수면 동안에는 대체로 낮은 각성이 유지되며, 축적된 아데노신이 분해되어 수면 압력이 해소되게 됩니다(그림 4(우)).
3. 과각성(Hyperarousal)과 수면장애
[그림 5. 수면-각성 조절 불균형에 의한 수면장애 발생 기전]
수면관련 일주기 리듬의 불균형이 지속적으로 발생할 시 고착화되어 불면증을 유발할 수 있습니다. 불면증을 유발하는 다양한 원인 중에 뇌의 과각성에 의해 발생하는 불면증을 설명하는 가설이 있습니다. 과각성 모델은 외부의 과도한 스트레스 등으로 인해 수면이 필요한 밤까지 각성 조절 시스템의 활성이 비정상적으로 유지되어 (고주파 EEG 성분 증가, 감각 정보 처리 증가, REM, EEG arousal 증가 등의 현상) 정상적인 수면이 어려워지고, 이러한 수면문제에 대한 경험이 부정적인 심리적 요인을 작용하면서 과각성과의 악순환을 반복하여 고착화되어 불면증을 유발한다는 모델입니다 (그림 5).
과각성 모델을 일주기 리듬 측면에서 다시 적용해 보면, 수면이 필요한 밤중에 각성 조절 시스템(RAS EMD)의 활성이 유지되어 수면 유도가 어려워지고, 수면 중 뇌 활성에 의해 수면 압력 및 아데노신의 해소가 정상적으로 이뤄지지 않게 됩니다. 수면 중에 해소되지 않은 아데노신은 낮 동안에 RAS의 활성을 억제하여 불완전한 각성을 유도하게 되고, 불완전한 각성에 의한 뇌 활동 저하로 낮 동안에 정상적인 수면 압력 형성이 이뤄지지 않아 다시 수면을 어렵게 하는 악순환으로 반복되어 일주기 리듬의 불균형을 유발하게 됩니다 (그림 5).
이렇듯 수면-각성 조절은 상호의존적으로 밀접하게 작용하여, 올바른 인지 활동과 건강한 수면을 위해서는 수면과 각성 간의 균형을 통해 건강한 일주기 리듬을 유지하는 것이 중요합니다. 삼차신경 자극 기술 연구에서 밝혀진 TNS의 신경 조절 경로는 RAS를 비롯한 각성 조절 시스템 및 GABA를 비롯한 억제성 신경 시스템의 경로를 공유하고 있으며, 삼차신경 자극이 이러한 경로를 따라 작용하여 신경 활동 안정화에 도움을 주어 수면과 각성 조절에 영향을 주는 것으로 작용 기전을 설명하고 있습니다.
이번 글에서는 수면과 각성 조절에 관여하는 주요 뇌 영역과 신경전달물질을 중심으로 수면-각성 조절 기전과 일주기 리듬, 수면장애까지의 이론을 정리하여 보았습니다. 본 게시글이 수면과 집중에 대한 삼차신경 자극 기술의 배경을 이해하는 데 있어 부족하나마 조금이라도 도움이 되었으면 합니다.
* 수면과 각성은 매우 복잡한 활동으로 세부적으로 관여하는 신경 활동은 더욱더 다양합니다. 수면이 유지되는 동안 수면 단계에 따라 다른 뇌 영역이 활성화되며, 각 수면 단계의 기능과 조절 기전에 대한 연구가 아직 계속 진행되고 있는 분야입니다. 또한, 각성 조절 시스템도 각 신경전달물질 (dopamine, norepinephrine, serotonin, histamine, acetylcholine, glutamate) 별로 각성 조절을 위한 신경 경로가 있으며, 각성, 집중, 인지기능 등 기능에 따른 각 신경 경로의 역할에 대한 세부 연구가 진행되고 있습니다.
각각의 세부 연구에 대해서는 추후 다른 게시글을 통해 다뤄보도록 하겠습니다.
[1] Riemann, D., Spiegelhalder, K.,Feige,B.,Voderholzer,U., Berger,M., Perlis, M., & Nissen, C.(2010). The hyperarousal model of insomnia: a review of the concept and its evidence. Sleep medicine reviews, 14(1), 19-31.
[2] Sakurai, T. (2007). The neural circuit of orexin (hypocretin): maintaining sleep and wakefulness. Nature Reviews Neuroscience, 8(3), 171-181.
[3] Scammell, T. E., & Saper, C.B. (2007). Orexins: looking forward to sleep, back at addiction. Nature medicine, 13(2), 126-128.
[4] Silk, T. J. (2019). New frontiers: neurobiology of sleep in ADHD. In Sleep and ADHD (pp. 331-353). Academic Press.